연세대학교, 세브란스병원, 인천대학교, 유럽분자생물학연구소(EMBL)로 구성된 국제 공동연구팀이 면역항암치료 효과를 획기적으로 향상할 수 있는 장내세균 TANB77과 관련된 효과 미생물 단백질을 발견했다. 이번 연구는 전 세계 660여 명의 면역항암치료 환자의 마이크로바이옴 유전체를 분석해 진행됐으며, 연구 결과는 네이처 자매지 ‘Nature Communications’에 2024년 12월 27일 자로 발표됐다.

TANB77은 기존 장내세균이 특정 환자군에서만 제한적으로 효과를 보였던 한계를 넘어, 다양한 인종, 암종, 항암제 종류, 그리고 장내미생물의 개인적 차이에 상관없이 대부분의 환자군에서 효과를 발휘했다. 이를 통해 TANB77은 세계 최초로 마이크로바이옴 기반 면역항암치료 바이오마커로 자리 잡을 가능성을 제시했다.

차세대 암 치료제로 주목받는 면역관문억제제는 높은 치료 효과에도 불구하고 반응률이 20% 미만에 머무르는 한계를 가진다. 이 한계를 극복하기 위해 병용요법이 활발히 연구되고 있으며, 장내미생물이 면역항암치료 반응과 밀접한 관련이 있다는 사실이 밝혀지면서 면역항암치료 효과를 높이는 장내미생물 발굴 연구가 전 세계적으로 주목받고 있다.

그러나 지금까지 발굴된 면역항암제 효과를 높이는 장내미생물은 다양한 환자군에서 일관된 연관성을 재현하지 못한다는 한계가 있었다. 연구팀은 이러한 기존 연구 간의 불일치의 원인이 전체 장내미생물 중 약 15%에 불과한 배양성 균주에 집중된 분석에 기인한다고 가정하고, 이를 검증하기 위해 연구를 설계했다.

이에 연세대 이인석 교수와 김찬영 박사가 2021년에 개발한 HRGM(장내마이크로바이옴 참조유전체) 기술을 활용해 배양이 어려운 장내미생물까지 포함한 분석을 진행했다. 이 과정에서 새로운 세균 계통군 TANB77이 광범위한 환자군에서 일관된 연관성을 보인다는 사실을 발견했다.

TANB77 세균을 포함해 장내미생물종의 85% 이상을 차지하는 난배양성 미생물은 생균 기반 치료제 개발이 불가능하다. 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 난배양성 미생물의 참조유전체 분석으로 TANB77이 보유한 섬모(Pilin) 단백질이 면역세포를 활성화해 면역항암치료 효과를 증대시킬 수 있음을 예측하고 이를 세포 및 동물실험으로 검증했다.

최근 미국 FDA 승인 신약 중 약 30%가 단백질 기반 신약이라는 점을 고려할 때, 생균 대신 미생물 단백질을 활용하는 마이크로바이옴 기반 신약은 개발, 생산, 승인 과정에서 큰 장점을 제공할 것으로 기대된다.

또한 기존의 분변이식술(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)을 활용한 면역항암 병용치료에서, TANB77이 풍부한 공여자 분변을 선별해 이식하면 면역항암치료 성공률을 더욱 높일 수 있을 것으로 예상된다. 이에 따라, 김혜련 세브란스병원 교수는 관련 임상시험을 곧 진행할 예정이다.

한편, 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업, 선도연구센터지원사업, 산업통상자원부 바이오산업기술개발사업, 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.

▲(왼쪽 위부터 시계방향으로) 연세대 이인석 교수, 세브란스병원 김혜련 교수, 연세대 하상준 교수,

    인천대 김병철 교수, 세브란스병원 안병철 교수, 연세대 박동진 박사, 연세대 김찬영 박사