국내 연구진이 난치성 신경퇴행성 질환인 루게릭병(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)의 핵심 병리 기전인 TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43) 단백질 응집(protein aggregation)을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 나노소재 치료법을 제시했다. 

한국기초과학지원연구원(원장 양성광, 이하 KBSI)은 첨단바이오의약연구부 이영호 박사 연구팀이 동아대학교(총장 이해우) 의과대학 홍영빈 교수 연구팀, 한국뇌연구원(원장 서판길) 남민엽 박사 연구팀, 서울대학교(총장 유홍림) 화학부 홍병희 교수 연구팀과의 공동 연구 및 미국과 일본 국제협력 연구를 통해 그래핀 양자점(graphene quantum dots, GQDs)이 TDP-43 단백질의 비정상적인 응집인 아밀로이드 피브릴(amyloid fibril) 형성을 효과적으로 차단하고, 세포 내 액액상분리(liquid-liquid phase separation, LLPS) 현상을 제어함으로써 신경세포 보호 효과를 나타낸다는 것을 입증했다고 밝혔다.

    ▲ 이 영호 박사

루게릭병은 운동 신경세포가 퇴행하여 근육 마비와 호흡 부전을 일으키는 치명적인 질환이다. 대부분의 루게릭병 환자에서 TDP-43 단백질의 세포질 내 응집이 관찰되며, 이는 신경세포 기능 장애 및 사멸을 초래하는 주요 원인으로 알려져 있다. 따라서 루게릭병 치료제 개발을 위해서는 TDP-43의 아밀로이드 피브릴과 같은 단백질 응집을 효과적으로 조절하는 것이 중요하다.

그래핀 양자점은 수 나노미터 크기의 탄소 기반 나노소재로, 생체적합성이 높고, 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 특성을 지닌다. 연구팀은 실험을 통해 그래핀 양자점이 TDP-43 단백질과 직접 상호작용하여 단백질 응집을 효과적으로 차단하고, 나아가 신경세포에서 TDP-43 관련 독성을 줄이며 세포 생존율을 증가시키는 효과를 확인했다. 

또한, 루게릭병을 유발하는 다른 원인 단백질인 FUS* 및 C9orf72* 돌연변이 모델에서도 그래핀 양자점이 신경 보호 효과를 보이는 것이 확인되었다. 이는 그래핀 양자점이 루게릭병 외에도 다양한 신경퇴행성 질환에서 공통적으로 관찰되는 단백질 응집을 억제할 수 있다는 것을 보인 것이다.

기존의 치료제들은 신경 보호나 항염증 효과에 중점을 두고 있지만, 단백질 응집을 직접적으로 타깃 하는 치료법은 거의 없었다. 하지만 이번 연구로 그래핀 양자점이 단백질 상전이/상분리를 제어할 수 있음을 보여주며 루게릭병뿐만 아니라 다양한 신경퇴행성 질환 치료제 개발의 새로운 가능성을 제시하였다.

 KBSI 이영호 박사는 “이번 연구로 다양한 학문과 분석기술을 융합하고 국제 협력 연구를 통해 성공적인 연구 결과를 얻을 수 있었고, 아직 국내에서는 연구가 왕성하게 진행되지 않고 있는 단백질 응집 및 상분리 기전 연구의 중요성을 알릴 수 있는 좋은 기회가 되었다”라면서, “향후 in vitro, in vivo, in silico 연구 등을 융합하여 보다 체계적인 연구를 통해 그래핀 양자점과 같이 단백질 상전이/상분리를 조절하여 퇴행성 질환을 극복할 수 있는 물질을 발굴하고 개발해 나아갈 것”이라고 밝혔다.

동아대학교 홍영빈 교수는 “루게릭병의 다양한 세포 및 동물모델에서 그래핀 양자점의 치료 효과를 검증했으므로, 향후 루게릭병 환자 대다수에게 적용될 가능성이 높다”라며, “그러나, 앞으로 전임상시험과 임상시험을 통해 안전성과 유효성 검증을 거쳐야 하므로 치료법이 상용화되기까지는 시일이 걸릴 것으로 예상된다”고 밝혔다.

본 연구결과는 나노과학 분야 최상위 학술지인 ‘ACS Nano’誌에 [논문명: Graphene quantum dots attenuate TDP-43 proteinopathy in amyotrophic lateral sclerosis, IF=15.8, KBSI 허윤석(공동 제1저자), 동아대학교 박나영(공동 제1저자), 서울대학교 홍병희(공동 교신저자), 한국뇌연구원 남민엽(공동 교신저자), 동아대학교 홍영빈(공동 교신저자), KBSI 이영호(공동 교신저자)] 2월 4일 open access로 게재되었다.

◆그림1. 그래핀 양자점에 의한 루게릭병 원인 단백질 TDP-43의 액액상분리 현상 및 아밀로이드 피브릴 형성 억제 양상 이미지(ACS Nano Front Cover)

◆그림2. 다학제 융합 연구를 기반으로 한 루게릭병 치료 전략

루게릭병 모델 생쥐에 그래핀 양자점을 투여한 결과, 운동 능력 저하 지연 및 생존율이 유의미하게 증가함.

또한, 운동 신경세포 사멸이 감소하고 신경 염증 반응이 완화 현상이 관찰됨.