1. 목적
동시항암화학방사선요법은 대개 국소진행성 자궁경부암 (LACC, locally advanced cervical cancer) 환자에게 시행된다.  대동맥 림프절(PALN, paraaortic lymph node) 전이가 발견되면 확장 화학방사선요법(Extended-field
chemoradiotherapy) 치료가  필요하다.  이  연구는 최종 치료 결정 전에  LACC 환자에서 대동맥 림프절 전이 여부를 예측할 수  있는 모델을 구축하는 것이 목표이다.

2. 방법
환자
이 연구는 후향적 연구로서 두 개의 삼차 의료 센터가 참여하였다. 2009년 3월부터 2016 년 2 월까지 두 의료센터의  전산화된  환자의  데이터베이스를  토대로 자궁경부암  환자들을  간추리고  이들 중에 FIGO 병기 IB2, IIA2, IIB, III 또는 IVA 질환의  임상 진단이  된 환자;  나이가 18 세 이상에서  80 세 미만까지;  최종 치료 전에  대동맥 림프절(PALN) 절제술 시행;  림프절 절제술 3주 전에 골반MRI와  PET/CT를 시행한 환자를 포함하였다.  또한 이미지 검사 또는  신체 검사에서  경부암의 원격전이가  없는 환자와  대동맥 림프절 절제술 전에 화학 요법이나  방사선 치료의  병력이 없는 환자가 포함되었다.

수술 전 평가
환자들은 대동맥 림프절 절제술 시행 전에 신체검사,  흉부 X 선 검사,  혈청  편평상피암 항원 검사(SCC Ag), 소변 검사, 정맥조영술,  S상 결장경  검사를  포함한  정확한  병기 검사를 받았다.     PALN 전이를 예측하는 변수를  확인하기 위해서 나이,  체질량 지수 (BMI),  임신력,  FIGO 병기,  조직학적 병리소견,  자궁주변조직 침범 여부,  종양 크기,  골반 PET/CT에서의  골반림프절(pelvic lymph node,PLN) 전이,  PET/CT에서의 대동맥림프절(PALN) 전이 및 치료 시작 전의  혈청 SCC Ag 함량이  포함하였다.   종양의 크기와 자궁주변조직 침윤은 MRI소견으로 확인하였다.

대동맥 림프절 절제술
대동맥 림프절 절제술의 적응증은 FIGO 병기 IB2,  IIA2,  IIB,  III 또는 IVA 질환의 임상 진단이며,  나이가 18 세 이상이고  80 세 미만;  영상 또는 신체 검사에서  원격전이가  없는 경우 시행되었다.    대동맥 림프절 절제술은 복강경  또는  개복술을 통해  시행되었다.   대동맥,  대동맥 기시 및  대정맥의  림프 조직은  모두 제거되었으며  경계는  아래쪽은 대동맥이 양쪽으로 나뉘는  부분부터 윗쪽 경계는하부 대장 동맥(inframesenteric arery, IMA)의 기시부를 기준으로 하였다.  이 구역의  대동맥림프절 전이가 양성이면  림프절제술은 왼쪽 신장 혈관까지 확장되었다.

모든 림프절은 인접한 혈관의 이름(대정맥, 대동정맥, 하부 장간막 동맥 아래의 대동맥 및 하부 장간막 동맥 위의 대동맥)에  따라  분류되었다. 골반 림프절 절제술은 골반 영역이 방사선 장으로 덮여 있기 때문에 수술 시 필수 절차 단계의  일부로 포함되지  않았다.   그러나  골반 림프절  절제술은 수술자의 재량에 따라 시행되거나 의심스러운 골반 림프절을  제거하기 위해 시행되었다.

3. 결과
환자 특성
자궁 경부암 진단을 받은 1172 명의 환자 중 245명의 환자가 포함 기준을 충족했다(Figure 1). 이중 126 명은 골반 림프절 절제술을  받았다.  대동맥 림프절 절제술의 동결 절편에서 음성 결과를  보인 5명은  근치적 자궁 적출술을 시행하였다.  진단 당시의 평균  연령은 49 세 (범위, 25-77)였다.
PALN 전이의 빈도는 13.9 % (34/245)였다.  전체적으로  PET/CT에서 음성 PALN을  가진  16/222명 (7.2 %)의 환자가  실제로 PALN 전이양성을 보였다.  또한  PET/CT에서  양성 PALN 및  PLN 모두를 가진 11/105 명 (10.5 %)의 환자가 실제로PALN 전이를 보였다.

단변량 분석 결과 SCC Ag, MRI의 종양 크기,PET/CT에서의 PLN 전이  ,PET/CT에서의  PALN전이가  PALN전이와 유의한 연관성이 있음이 밝혀졌다 (Table 1).  부트스트랩 재표본 추출 1000 회  반복 후,  PET/CT에서의 종양 크기와  PALN 전이가 최종모델에서 통계적으로 유의한 예측 인자임을확인할 수 있었다. 예측 모델은 로지스틱 회귀 모델을 기반으로 구축되었다.

표 1에 제시된 다변수 효과에 기초하여 회귀 분석을 통해 자체 계수로부터 파생된 각 요인에 포인트 값을 할당하는 간단한 차트를 개발하였다. PET/ CT에서  PALN 전이는  각각 전이  없음이  0점과  전이 있음이 5점으로 점수를 매겼다(Table 2). MRI  에서  ≤4 cm, 4.01-5 cm, >5 cm의 종양 크기는 각각 0, 1, 3으로 점수를 매겼다.

부트스트랩의 수정 기술을 사용하여 내부 유효성 검증이 수행되었다. 1000 회 반복 한 결과, optimism-corrected  concordance index에 따라 점수 표의 일치 지수는0.886 (95 % 신뢰 구간 = 0.825-0.947, Figure2A)이었다. Figure 2B는 모델의 캘리브레이션 플롯을 보여준다. 

모델에 의해 예측된 PALN 전이 확률을 실제 확률에  대입할  때,   검량선은 파선에 가깝다. Hosmer-Lemeshow 테스트는  모델에 대해 0.770의 P 값을 산출하여 점수 차트가 잘 맞았음을보여준다.  또한  선형 예측자의  평균 기울기는 부트스트랩 재 샘플링 절차에서 1에 가깝다.

PALN 전이 위험도가 낮은, 중급, 높은 환자의  동정
점수가 1 이하인 LR  값은 각각 0.189 (95 % 신뢰구간 = 0.084-0.426) 및  0.482 (95 % 신뢰구간 = 0.337-0.689) 이었다.   따라서 PET/CT에서  PALN 전이가 없었고  MRI에서  종양 크기가  5cm 이하인  0 또는 1 점의  환자는  저위험군에할당되었다 (Table 3).  

이 모델은 169/245(69 %)명의  환자를 저위험군으로 분류했다. 저위험군에서  PALN 전이  확률은 2.9 % 였고 실제 전이는3.0 % (5/169)였다.  이 LR-은  PALN 전이 유병률15 %를  사용하여  Bayes 정리에 따라 음성예측률0.967 (95 % 신뢰구간 = 0.930-0.985)로 변환할 수 있다.  점수가 3 이상인 환자의  LR+ 값은 3.829 (95 % 신뢰구간 = 2.871-5.108) 이고 ≥5  인환자의 LR + 값은 22.341 (95% 신뢰구간 = 8.884-56.186)이었다.  따라서  종양 크기에 관계없이 PET/CT에서 PALN 전이가 5 점 이상의 환자는 고위험군으로 분류되었다. 모델은23/245(9 %)명의 환자를 고위험군으로 분류했다.

고위험군에서 림프절의 전이 확률은 76.2 %였고 실제 전이는 78.2 % (18/23)였다. 이 LR+는PALN 전이 유병률 15 %를 사용하여 0.798 (95 %신뢰구간 = 0.611-0.908)의 양성예측률로 변환할수 있다.  나머지 환자 (22 %; 53/245)는 중간 위험군에  배정되었다.  중간 위험군에서  PALN 전이확률은  19.5 % 였고 실제 전이는 20.8 % (11/53)였다.

4. 고찰
PALN 전이에  관한 정보는  LACC 환자의 방사선 치료 범위를 확장하는데 중요하지만 기존의 영상방식을 사용하는  경우에  전이를 예측하는데  한계가있다.   이 연구는 PET/CT로 평가한 PALN 상태와  MRI로 측정한 종양 크기를  통합하여 최종 치료 전에 PALN 전이 위험의 예측 모델을 구축하고 내부적으로  검증했다.   모델 성능은  차별과 보정  측면에서 우수했다.   또한  임상 실습  및 연구  설계에서 활용도를 높일 수 있는 사용자 친화적이고  간단한 채점 시스템으로 설계되었다.   과거에 발표된 데이터에서는 PET/CT가 MRI와CT보다 PALN을 더 잘 탐지한다고 알려져 있다.

그러나  PET/CT에서  PALN 전이의  위음성  비율은 5-17 % (전체 평균 12 %)였다.   방사선치료 범위가 PALN의 조직학적  분석없이  PET/CT 소견 (즉   PET/CT에서의 음성 PALN)만을 기초로 결정되는  경우, 환자의 12%가 제대로  된 치료를  못 받게 된다.  반대로   방사선치료  범위가  조직학적  분석없이  대동맥 영역으로 확장되면,  환자의  22%가  과도한치료를 받게 된다.   PET/CT에서 음성 PALN이 보고될 때 외과적 병기 결정이 고려되어야 한다.  그러나 수술적  병기 설정의 이점과 잠재적인  위험성의이환 가능성과  그 비용을 고려하여야 한다.

본 연구에서 제안한  점수표를 사용하여  위험군에서 임상적으로 그리고 비침습적으로 PALN 병기설정 수술을  결정하는데 도움이 될 것이다.  Figure3는   현재 모델을 사용하여  위험군 계층화에  따른 다양한 임상 시나리오를 보여준다.  저 위험군은  PET/CT에서 PALN 전이가 없고  MRI에서종양 크기가 5cm 이다. 흥미롭게도 등록 환자의  2/3 이상 (69 %; 169/245명)이  저 위험군으로 분류되었으며 실제 PALN 전이율은 3.0%에 불과했다. 따라서 이러한 환자에서대동맥 림프절 절제술을 생략하는 것이 합리적일 수 있다.

종양의 크기에  상관없이  PET/CT에서의  PALN 전이양성인  고위험군에서 실제 PALN 전이 속도는 78.2 % (18/23)였다.   발표된  연구에 따르면 PET/CT에서  PALN 전이의 진정한 양성율은78% (50/64)로 우리의 연구 결과와 일치한다.   따라서 PALN의  조직학적 확인없이 대동맥 구역을 포함한 확장 방사선 치료로 고위험 환자 (즉  PET/CT 양성 PALN)를  치료하게 되어  림프절 절제술을 통한 추가 정보는 얻기 힘들다.   한편  PET/CT에서  PALN 전이 음성 및  MRI에서 5 cm를 초과하는  종양 크기를  특징으로  하는 중간 위험군에서 PALN 전이의  위음성 비율은 21 % (11/53)였다.   따라서 높은 위음성 비율로 인한 잘못된 치료를 피하기 위해 중간 위험 집단에  임파선 병기 수술을 시행할 수 있다.

CCRT로 치료한  LACC 환자에서  대동맥 림프절절제술의  생존 효과는  685 명의  환자에서  과거 3 상 임상시험에서  조사되었다.  그 분석에서  수술적 병기가  방사선학적 병기에  비하여 전체  및 무진행 생존에 있어 더 나은  예후와  독립적으로  연관되어  있었다.   이러한  데이터는  CCRT로  치료한 LACC 환자에서 전이성 PALN의  외과적  절제의  생존  이점을 제시한다.   PET/CT 도입 이후 최근의 여러 다기관 연구에서, PET/CT에서 PALN 음성을  보인 237명의  LACC 환자를  대상으로  PALN 병기 수술 후CCRT 시행 후 생존 분석을 하였다.

병리학적으로입증된 PALN 전이가 없는 환자와 PALN 전이가 5mm 이하인 환자의 3 년 무사고 생존율을 두 군간에  비교하였을 때 유사했다 (74% 대 69%).  이것은특정 환자군에서 병기 설정  수술이 생존율에  영향을 미침을 뜻한다.   이러한 맥락에서  대동맥 림프절 절제술은 중간 위험 환자(즉, 수술 중 동결절편 양성 PALN)에서 생존 이득을  얻을 수 있다.

이전에 기술한 바와 같이 PET/CT에서 PALN 전이의 보고된 위음성 비율은 12%였다. 한편  Ramirez 등은 PET/CT에서  양성 PLN이 있으나  PALN이 음성인 환자에서 위음성 비율 (병리학적으로 확인된 PALN 전이)이 22%로  증가했다고  보고했다.  이것은  PET/CT의 PLN 상태와 PALN 상태  모두를  고려하면  PET/CT의 PALN 상태만  고려할  때 보다  수술적 병기로 혜택을 보는  환자가  더  많음을 의미한다.   따라서 PET/CT에서 양성PLN이 있지만  PALN이  음성인 환자의  경우 복강경 대동맥 림프절 절제술을  논의해야 한다고  제안 했다. 본 연구에서는  PET / CT에서  양성 PLN이었지만  PALN 음성 환자 105 명 중 11 명  (11%)에서 병리적으로 PALN 전이가  확인되었다.

 한편 중간 위험군 53명중 11명 (21%)에서 조직학적으로 PALN 전이가 확인되었다.   따라서 현재의 분류법을 사용하면  더 많은  수의 환자가  수술 전 단계에서  제외될 수 있으며  더 많은 환자가  이전 제안과 비교하여 수술로서  이익을   받을 수 있다.   우리 모델에  의해 분류된 저위험군에서 PET/CT에서 PLN 양성율은 43% (73/169)였다.   저위험군으로  정의된 73 명의  환자 중 PET/CT에서  PLN 양성을  보인 환자 중 4명 (5%)에서만 병리적으로  PALN 전이가  관찰되었다.  만약에  PET/CT 양성인  PLN의 저위험 환자에게  PALN 병기 수술을 시행하면 95% (73명 중 69명)가  불필요한 수술을  받았을 것이다.   우리는  대동맥 림프절 절제술이 저위험군 환자,  심지어 PET/CT에서 양성인  PLN 환자조차도 필요하지 않다고  결론  지었다.

본 연구에는  몇 가지 한계가 있다.  첫째  본 연구에서는  후향적 연구로서  대동맥 림프절  절제술을 시행하지 않은  LACC 환자를  치료 전에  제외시켰다.   PET / CT에서  PALN 전이가  의심되는 환자에서 의사가 수술을  생략하는  경향을  고려할 때  우리  연구 집단은  진행성 질환이  있는 환자를 포함하지 않았을 수 있다. 이 선택편향은  모델의 성능에  영향을 줄 수 있다.  둘째  부트스트랩  재샘플링을 통해 엄격한 내부 검증을 수행했지만  모델은 일반화  가능성을  확인하기 위해  다른 기관의  독립적인 데이터 세트를 사용하여 외부 검증이 필요하다.

셋째  현재의 연구에서는  중앙 검토가 수행되지  않아  측정 오류가 발생했다.  그러나 이러한  절충은 모델의
일반화  가능성을  향상시킬 수 있다.   또한  인간  유두종 바이러스의  유전자형  및 림프 혈관 공간 침범과 같은  LN 전이와  관련된 알려진  인자는  본 연구에서  테스트  되지 않았다.   마지막으로 자궁 경부암에 대한 전 처리  평가 도구로는  PET/CT를 사용할  수 없기  때문에  현재 예측  모델은 자원 부족 설정에  유용하지 않을 수  있다.

결론적으로  LACC 환자에서  PALN 전이를  예측하기 위한 두 가지 수술  전 변수를 통합한 모델을  만들었다. 점수표를  사용하여  환자를 PALN 전이와  관련하여 저위험,  중위험  및 고위험군으로  분류하였다.  이 모델은 최종 치료인  CCRT 전에  임파선 병기의  수행 여부  결정에  유용하다.   또한 임상 시험을  설계할 때도 임파선  병기설정을  고려해야 한다.  독립 집단을  이용한 전향적  검증 연구를 실시하여 모델의  성과를  평가해야 한다.