건국대학교 의과대학 유정수 교수 연구팀이 뼈를 흡수·분해하는 세포인 ‘파골세포’의 분화 과정에서 후성유전 조절인자인 ‘HELLS’가 미토콘드리아 기능을 유지하는 핵심 역할을 한다는 사실을 규명했다. 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Cell Communication and Signaling’(IF=8.9)에 4월 7일 자로 온라인 게재됐다.

파골세포는 오래된 뼈조직을 분해하고 새로운 뼈 형성을 돕는 뼈 재형성 과정에 필수적인 세포지만, 파골세포가 과도하게 활성화되면 골다공증과 같은 다양한 골질환으로 이어질 수 있다. 지금까지는 파골세포 분화 과정에서 후성유전 조절인자가 세포 기능과 에너지 대사를 어떻게 조절하는지 명확히 밝혀지지 않았다.

△왼쪽부터 김명준 박사(제1저자), 유정수 교수(교신저자)

연구팀은 파골세포 분화 과정에서 ATP 의존성 크로마틴 리모델링 인자인 HELLS의 발현이 증가한다는 점에 주목했다. HELLS를 억제한 결과, 파골세포 분화의 핵심 전사인자인 ‘NFATc1’과 기능 표지자인 ‘Mmp9’, ‘CtsK’ 발현이 감소했으며, 성숙 파골세포 형성 역시 크게 저해되는 것으로 나타났다.

이어 연구팀은 전사체 분석을 통해 HELLS 결핍 시 미토콘드리아 기능과 관련된 유전자군이 선택적으로 감소한다는 사실을 확인했다. 특히 세포 에너지 생산에 관여하는 TCA 회로, 전자전달계, ATP 합성 및 미토콘드리아 단백질 합성 경로가 전반적으로 감소하는 것으로 나타났다.

연구팀은 추가 연구를 통해 HELLS가 핵수용체 전사인자인 ‘NR2F2’의 발현을 직접 억제한다는 사실도 규명했다. HELLS는 NR2F2 유전자 프로모터 부위에 결합해 크로마틴 접근성을 낮추는데, HELLS가 감소하면 NR2F2 발현이 증가하면서 미토콘드리아 생성 기능이 저하되고 손상된 미토콘드리아를 제거하는 과정인 ‘미토파지(mitophagy)’가 증가하는 것으로 나타났다. 반대로 NR2F2를 억제했을 때는 HELLS 결핍으로 손상된 미토콘드리아 기능과 파골세포 분화가 다시 회복됐다.

이번 연구는 HELLS–NR2F2 조절축이 핵 내 후성유전 조절과 미토콘드리아 항상성을 연결하는 새로운 분자 기전임을 제시했다는 점에서 의미가 크다. 특히 파골세포 분화 과정에서 크로마틴 구조 조절이 단순한 유전자 발현 조절을 넘어, 미토콘드리아의 양과 질을 조절해 세포 기능 자체를 결정할 수 있음을 보여줬다는 점에서 주목된다.

유정수 교수는 “이번 연구는 후성유전 조절인자가 미토콘드리아 항상성을 통해 파골세포 분화를 제어한다는 새로운 개념을 제시한 것”이라며 “향후 골다공증 등 파골세포 관련 질환의 새로운 치료 표적 발굴로 이어질 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

이번 연구에는 건국대 의과대학 김명준 박사가 제1저자로, 유정수 교수가 교신저자로 참여했다.