고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수 연구팀(교신저자 : 고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수, 고려대학교 의과대학 암연구소 김지영, 김윤재 연구교수 / 제1저자 : 고려대학교 의과대학 의과학과 박민수 박사, 정은선 연구교수)이 HER2 양성 유방암 표적치료제 내성을 막는 억제제(HVH-2930)를 발굴, 효과를 입증했다. 이번 연구 결과는 약리학·독성학·제약분야 최고 권위 국제저널인 ‘테라노스틱스(Theranostics, IF 12.4) 메인 표지논문으로 게재되며 학계의 주목을 끌었다.

HER2 양성 유방암은 인간 상피세포 증식인자 수용체가 활성화된 암으로 진행 속도가 빠르고 공격적인 특성을 갖고 있으며, 전체 유방암 환자의 약 20%를 차지한다. HER2 양성 유방암은 최근 HER2 표적 단클론 항체, T-DM1(캐싸일라) 및 T-DXd(엔허투)와 같은 HER2-표적 항체-약물 접합체(ADC, antibody-drug conjugates)의 개발로 생존율이 크게 향상되었다. 하지만 표적치료제 내성 문제가 지속적으로 제기되어 왔다.

  ▲ 서 재홍 교수

표적치료제 내성에 관여하는 것으로 알려진 ‘HSP90’는 약물 내성, 암의 증식 및 전이에 관여하는 약 200개의 종양 단백질(HER2, EGFR, Bcl-2, VEGFR 등)의 안정화와 활성화를 조절하는 샤페론으로 정상 세포에 비해 암세포에서 그 발현이 현저히 높다. 현재까지 ‘HSP90’을 저해하는 18개의 약물이 암환자를 대상으로 임상 시험에 들어갔지만 독성 및 열충격 반응(Heat Shock Response) 등의 문제로 인해 승인을 받은 약물은 없다.

 이에 연구팀은 기존에 시도되었던 ‘HSP90’의 N-말단을 억제 방식과는 다른 새로운 접근으로 ‘HSP90’의 C-말단을 억제하는 저분자 물질인 ​​HVH-2930을 개발하고 그 효과를 확인했다. 실험실 연구에서 HVH-2930은 기존 임상 실패의 문제가 되었던 열충격 반응을 유도하지 않았고, 정상세포의 독성을 최소화하며 HER2-양성 유방암 세포의 사멸을 효과적으로 촉진했다. 표적항암제 트라스투주맙에 내성을 가진 HER2 유방암 동물모델에서는 ‘HVH-2930’이 ‘HSP90’ 단백질을 억제하는 것을 확인했으며, 나아가 HER2 양성 유방암 세포와의 신호전달 경로를 억제함으로써 유방암 세포 사멸을 유도하는 것을 확인했다. 또한 HER2 양성 유방암의 재발과 전이 확산을 촉진하는 암줄기세포도 억제시키는 것을 확인함으로써 재발 및 전이 예방 효과까지 확인했다. 

 고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수는 “이번 연구는 ‘HSP90’의 C-말단을 억제하는 새로운 접근방식으로 기존에 임상시험에 실패한 HSP90 저해제의 독성 및 열충격 반응 등의 단점을 극복했다는 점에서 의미가 크다”며, “트라스투주맙 내성에 의해 더 이상의 치료 옵션이 없는 재발 및 4기 환자들에게 새로운 치료 대안을 제공함으로써 환자들의 생존률 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

 고려대학교 의과대학 암연구소 김지영 박사는 “앞으로 HVH-2930이 신약으로 진입하기 위해서는 추가적인 약동학 및 임상 연구가 필요하다”며 “향후 HVH-2930이 유방암 이외에도 HER2 과발현을 나타내는 위암, 식도암과 같은 다른 암종 치료에도 확대 적용될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

▲테라노스틱스(Theranostics) 논문 표지_2024 Volume 14