연세대 의과대학 미생물학교실 유제욱 교수 연구팀과 생화학과 홍승희 교수 연구팀이 조직 염증이 뇌혈관장벽(Blood-brain barrier, BBB)을 손상시키는 새로운 분자 기전을 규명했다. 이번 연구 결과는 세계적 과학 저널 ‘네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)’에 1월 15일 게재됐다.

고령화 사회에서 알츠하이머, 파킨슨병 등 다양한 뇌질환이 중요한 사회적 문제로 대두되고 있으며, 최근 뇌염증이 그 원인으로 주목받고 있다. 그러나 정상적인 환경에서 뇌염증이 어떻게 발생하는지는 명확히 밝혀지지 않았다.

▲(왼쪽부터) 연세대 유제욱 교수, 홍승희 교수,

                   윤성현 학생, 김채연 학생

이에 연구팀은 뇌 외부 조직에서 반복적인 염증이 발생할 경우, 뇌 내 미세아교세포의 ‘NLRP3 인플라마좀(염증복합체)’ 경로가 활성화되면서 뇌혈관장벽이 손상되고, 면역세포가 뇌로 유입돼 뇌염증이 생성되는 과정을 규명했다.

연구팀은 다양한 세포 특이적 유전자 결손 마우스를 활용해 미세아교세포의 ‘NLRP3-GSDMD 인플라마좀’ 활성화가 뇌혈관장벽 붕괴의 초기 핵심 현상임을 밝혔다.

일반적으로 인플라마좀 경로가 활성화되면 ‘인터루킨-1베타(IL-1β)’라는 염증성 사이토카인이 분비돼 염증반응을 유도한다고 알려져 있다. 그러나 이번 연구에서는 인터루킨-1베타가 아닌, 인플라마좀 활성화로 인해 분비되는 ‘GDF-15’ 인자가 뇌혈관장벽 구성 세포를 자극해 ‘CXCL1/2’ 케모카인 생성을 유도하는 것을 발견했다. 이 케모카인은 혈액 내 호중구를 뇌혈관 내부로 유도하는 역할을 한다.

또한, 활성화된 인플라마좀은 호중구와 뇌혈관장벽 주변 세포에서 ‘MMP8/9’라는 기질 분해효소 생성을 촉진시켰다. 이 효소는 뇌혈관장벽을 직접적으로 손상시키며, 그 결과 혈액 내 다량의 면역세포가 뇌 내부로 유입돼 뇌염증을 유발하는 것으로 확인됐다.

    그림】뇌 미세아교세포 인플라마좀 활성에 의한 뇌혈관장벽 손상 기전 

뇌혈관장벽은 혈액 내 면역세포와 독성물질이 뇌 안으로 침투하는 것을 차단하는 중요한 보호막 역할을 한다. 일반적으로 뇌는 다른 조직에 비해 염증 반응이 쉽게 발생하지 않는 것으로 알려져 있지만, 연구팀은 외부 조직 염증이 지속될 경우 뇌혈관장벽이 반복적으로 손상될 수 있음을 확인했다.

특히, 손상된 뇌혈관장벽은 2~3일 후 복구되지만, 만성적인 외부 염증이 지속되면 뇌혈관장벽 붕괴가 유지돼 장기적인 뇌염증 반응이 유도될 가능성이 높다. 이번 연구는 외부 염증이 뇌질환과 연관될 수 있는 새로운 기전을 제시한 데 의미가 크다.

이번 연구는 세포 특이적 유전자 변형 마우스 모델, 단일세포 유전체 분석, 미세아교세포의 분비 단백체 분석 등을 활용해 인플라마좀 활성 이후 뇌혈관장벽 손상이 발생하는 과정을 세포 및 분자 수준에서 규명한 점에서 주목된다.

연구팀은 “이번 연구에서 발견한 뇌염증 유발 기전이 향후 다양한 뇌염증 질환 치료의 후보 표적으로 활용될 가능성이 높다.”고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 기초연구실 사업(과제명: 뇌염증 제어 기반 신경기능 조절 연구실) 및 중견연구자지원사업의 지원으로 수행됐으며, 연세대 윤성현 학생과 김채연 학생이 주도했다.