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멀티바이오틱스로 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 렌바티닙 내성 극복

멀티바이오틱스, 렌바티닙 내성 극복 및 항암 효과 향상 시킬 수 있음 확인 향후 멀티바이오틱스를 보조 치료로 활용해 간암 치료에 새로운 길 열어줄 것 기대 서울대병원-서울의대 공동 연구팀

멀티바이오틱스로 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 렌바티닙 내성 극복

최근 국내 연구팀이 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 오가노이드에서 렌바티닙 내성 기전을 확인하고, 멀티바이오틱스가 내성을 극복하며 항암 효과를 향상시킬 수 있다는 가능성을 제시한 연구 결과를 발표했다. 이번 연구는 멀티바이오틱스가 간암 치료에서 보조 치료로 활용될 수 있음을 보여주며, 향후 간암 치료에 새로운 길을 열어줄 것으로 기대된다. 서울대병원 소화기내과 유수종 교수(박제연 임상강사, 노효진 연구원)와 서울의대 암연구소 구자록 교수(김수민·정나현·이자오 연구원) 공동 연구팀은 대사이상 지방간질환 마우스 모델을 사용해 간세포암으로 ▲(왼쪽부터) 서울대병원 소화기내과 유수종 교수· 박제연 임상강사, 서울의대 구자록 교수·김수민 연구원 진행되는 과정을 연구하고, 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 항암 효과를 향상시킬 수 있음을 확인했다고 11일 밝혔다. 간암은 전 세계적으로 암 관련 사망률 3위에 해당하는 치명적인 질환으로, 간세포암(HCC)이 약 90%를 차지한다. 간세포암의 주요 원인 중 하나로 급부상한 대사이상 지방간질환(MASLD)은 비만, 당뇨병, 고지혈증 등과 밀접한 관련이 있으며, 간에 지방이 축적되고 염증이 발생해 간세포가 손상되는 질환이다. 이 질환이 장기적으로 진행되면 간세포암으로 발전할 수 있는데, 특히 대사이상 지방간질환자들에서 간세포암 발생률이 높다. 현재 렌바티닙은 간세포암 치료에 사용되는 1차 표적치료제이지만, 많은 환자들이 렌바티닙에 내성을 보이는 문제가 있다. 연구팀은 이를 해결하기 위해 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 내성을 극복하고 항암 효과를 향상시킬 수 있는지 평가했다. 연구팀은 고지방식이(CDAHFD)를 30주 동안 투여하여 ‘대사이상 지방간질환 마우스 모델’을 구축하고, 대조군과 실험군을 비교했다. 실험군에는 고지방식이와 함께 비만 완화 및 염증 조절 효과가 있는 멀티바이오틱스를 추가로 투여했다. 멀티바이오틱스는 콩 단백질을 발효한 제품으로, 김치 및 유산균을 사용해 발효된 후 동결 건조된 형태로 보존되며, 12종의 유산균을 포함하고 있다. 이후 양 군에서 유래한 간 세포 조직을 사용해 간세포암 오가노이드(간 세포의 특성을 모사한 실험모델로, 간암의 진행과 치료 반응 연구하는 데 활용됨)를 성공적으로 생성하고, 렌바티닙을 처리하여 항암 효과를 비교했다. 그 결과, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군에서 렌바티닙은 대조군보다 낮은 농도에서도 효과적으로 작용했으며, 렌바티닙의 항암 효과가 유의미하게 향상됐다. 대조군에서는 렌바티닙에 내성이 나타났으나, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군에서는 내성이 감소하고 약물 반응성이 크게 개선됐다. 이는 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 항암 효과를 향상시킨다는 것을 시사한다. 그러나 간세포암 결절 수에는 유의미한 차이가 없었고, 종양 억제 효과는 관찰되지 않았다. 추가로, 렌바티닙 농도를 증가시키며 약물 민감도를 비교한 결과, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군의 오가노이드에서 세포 생존율이 대조군보다 현저히 낮아졌다. 이러한 결과는 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 효과를 강화시켜 더 강력한 항암 반응을 유도할 수 있음을 보여준다. 또한, 연구팀은 렌바티닙을 장기간 처리하여 ‘표적치료제 내성 간세포암 오가노이드 모델’을 수립한 후, RNA 시퀀싱 분석을 통해 멀티바이오틱스 추가 실험군에서 렌바티닙 반응성과 관련된 1,548개의 차등 발현 유전자(DEGs)를 확인했다. 특히, KRAS 신호 전달, 염증 반응, 상피-중간엽 전이(EMT) 경로가 렌바티닙 내성에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 결과는 대사이상 지방간질환이 간세포암으로 진행하면서 표적치료제에 내성을 보이는 주요 기전을 분자적으로 규명한 중요한 성과로 평가된다. 서울대병원 유수종 교수(소화기내과)는 “이번 연구를 통해 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 오가노이드에서 표적치료제 내성 기전을 확인했으며, 멀티바이오틱스를 보조 요법으로 활용해 렌바티닙 내성을 극복하고 항암 효과를 향상시킬 수 있다는 가능성을 제시한 점에서 큰 의미가 있다”고 말했다. ◈그림】A. 대사이상 지방간질환 마우스 유래 간세포암 오가노이드 형태 비교: 대조군(위)과 멀티바이오틱스 추가 실험군(아래)의 형태는 유의미한 변화 없음 B. 간세포암 결절 수: 실험군(Biotics)과 대조군(PC) 간의 결절 수에 유의미한 차이 없었음 C. 약물농도에 따른 렌바티닙 반응성: 실험군은 대조군보다 렌바티닙에 더 잘 반응해, 더 낮은 농도에서도 효과적으로 작용함 D. 발현 유전자 차이: 실험군에서 KRAS 신호 전달, 염증 반응, EMT 경로가 활성화되어 약물 반응성에 영향을 미쳤음


신경전달물질 ‘세로토닌’ 조절해 대장암 치료 가능성 제시

세로토닌 수용체 중 하나인 HTR2B의 활성 저해함으로써 대장암 세포 성장 억제 확인 대장암 세포의 성장 억제를 통해 치료 가능성 확인 대장암 환자 치료 위한 새로운 접근방식이 될 것으로 기대 광주과학기술원(GIST) 의생명공학과 오창명 교수 화학과 안진희 교수 공동 연구팀

신경전달물질 ‘세로토닌’ 조절해 대장암 치료 가능성 제시

암’은 우리나라 국민 사망원인 중 1위이며, 대장암은 국내 암 중 2위를 차지할 만큼 발병률과 재발의 위험이 높다. 국내 연구진이 신경전달물질의 일종인 세로토닌 수용체와 대장암 간의 관계를 규명하고, 치료에 대한 새로운 대안을 제시했다. 광주과학기술원(GIST, 총장 임기철)은 의생명공학과 오창명 교수와 화학과 안진희 교수((주)제이디바이오사이언스 대표) 공동 연구팀이 세로토닌 수용체 중 하나인 HTR2B의 활성을 저해함으로써 대장암 세포 ▲[사진] (왼쪽부터) GIST 의생명공학과 오창명 교수, 화학과 안진희 교수, 의생명공학과 박사과정 이정윤 학생, 의생명공학과 박사과정 박수현 학생 성장이 억제되는 것을 확인하였고, 나아가 악성 종양의 생장 억제를 위한 약물 처방을 제시하였다고 밝혔다. 기분, 행동, 불안 등 신경계 활동을 조절하는 물질로 잘 알려진 세로토닌은 약 95%가 장 내 크롬친화세포(chromaffin cell)에서 생산된다. 따라서 세로토닌과 위장관 질환 간의 연관성에 대한 논의는 학계의 주요 관심사이기도 했다. 특히 세로토닌의 여러 수용체 중에서 HTR2B가 생장 인자와 밀접한 연관이 있는 것은 여러 연구를 통해서 잘 알려져 있다. 연구팀은 대장암이 아닌 환자와 대장암 환자에서 HTR2B 발현 비율에 따른 사망률을 확인하였고, 대장암 환자의 조직을 채취한 후, 정상 조직과 대장암 조직에서 형광 염색을 통해서 발현 정도를 비교하였다. 그 결과, 대장암 환자 중 HTR2B의 발현율이 50% 이상으로 높은 집단은 약 8년 정도 경과 후에 생존율이 0%에 가까운 반면, 상대적으로 낮은 집단은 약 60%의 생존율을 보이는 것을 확인하였다. 또한 대장암 환자에서 채취한 대장암 종양 조직과 이에 붙어있는 정상 조직에서 HTR2B 발현을 확인했을 때, 대장암 조직에서 HTR2B의 발현 비율이 약 60%이고 정상 조직은 약 30%로 약 2배의 차이가 나는 것을 확인하였다. 이는 전반적으로 대장암 종양에서 HTR2B의 발현이 높고, 대장 조직보다 대장암 종양 세포가 생장에 있어 세로토닌에 의해 더 많이 영향을 받을 수 있다는 것을 의미한다고 연구팀은 밝혔다. 연구팀은 또한 대장암 세포를 주입한 마우스 종양 모델을 만들고 일정 주기마다 HTR2B 저해제(SB204741) 복강 내 주사하였으며, 약 3주 후 전체적으로 종양 크기와 질량이 약 50% 이상 감소함을 확인하였다. 이는 안진희 교수팀에서 합성한 새로운 HTR2B 저해제(GM-60186)를 사용했을 때도 같은 결과를 확인하였다. 연구팀은 암세포의 생장 지표로 사용되는 Ki-67*을 이용했는데, Ki-67의 발현이 낮으면 그만큼 생장이 상대적으로 억제된 것으로 해석할 수 있다. 따라서 Ki-67 형광 염색을 진행하였으며 그 결과, HTR2B 저해제(SB204741)를 처방한 그룹에서 Ki-67의 발현이 낮음을 확인하였다. 연구팀은 나아가 이러한 생장 억제가 어떠한 경로를 통해서 이루어지는 확인하는 실험을 세로토닌과 연결된 여러 대사경로 중에서 세포반응을 경로하는 MAPK의 매개체를 통해 진행하였다. 세포 반응을 매개하는 키나아제 경로인 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinases) 내에서 중요 매개체 중 하나인 ERK1/2*와 p-ERK1/2*를 확인했을 때 p-ERK1/2의 발현이 감소하였다. 그리고 생장 경로에 영향을 줄 수 있는 단백질인 Cyclin D1의 발현도 감소하였다. Cyclin D1은 세포 주기를 진행하는 조절 인자로서 다양한 키나아제의 영향을 받는데, p-ERK1/2가 그 중 하나로 알려져 있다. 따라서 Cyclin D1의 발현이 감소했다는 것은 암세포 주기가 제대로 진행이 되지 않았고, 이에 영향을 받아 종양의 생장이 억제된 것으로 해석할 수 있다. * Ki-67: 세포 생장의 확인할 수 있는 표지로 세포 주기의 전체적인 상태를 확인할 수 있는 항원 * ERK1/2(Extracellular signal-Regulated Kinases 1/2): MAPK 경로 내의 세포 반응을 매개하는 중요 신호전달 역할을 하는 키나아제 * p-ERK1/2: ERK1/2의 인산화가 된 것으로 세포 반응을 매개하는 중요 신호전달 역할을 하는 키나아제 * Cyclin D1: CCND1 유전자에 의해 만들어지는 단백질로 세포 주기를 조절하는 역할을 하는 것 오창명 교수는 “이번 연구 성과를 통해 세로토닌 수용체 HTR2B를 저해함으로써 대장암 세포의 성장 억제를 통해 치료 가능성을 확인하였다”면서 “안진희 교수님 연구실에서 합성한 새로운 HTR2B 저해제‘GM-60186’과 같은 HTR2B 저해제를 활용한다면 대장암 환자 치료를 위한 새로운 접근방식이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. 의생명공학과 오창명 교수와 화학과 안진희 교수가 지도하고 의생명공학과 박사과정 이정윤, 박수현 학생이 수행한 이번 연구는 한국연구재단 우수신진연구과제의 지원을 받았으며, 약리학 및 약학 분야 국제학술지《Biomedicine & Pharmacotherapy》에 2024년 9월 게재되었다. ◈사진】채취한종양을이용한실험결과



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남성배뇨기능연구회 초대 회장 선임, 순천향대 부천병원 비뇨의학과 이광우 교수
순천향대학교 부천병원 비뇨의학과 이광우 교수가 대한배뇨장애요실금학회 산하 남성배뇨기능연구회 초대 회장으로 선임되었다. 임기는 2026년 12월까지 2년간이다. 남성배뇨기능연구회는 남성의 배뇨 기능과 관련된 학문적 발전과 관련 질환에 대한 연구와 치료, 예방을 목적으로 설립되었다. 지난 11월 23일 고려대학교 의과대학 제1의학관 6층 대강의실에서 창립기념 심포지엄을 개최했다. 이번 심포지엄은 남성 요실금, 요도협착 그리고 전립선비대증의 치료법에 대한 강의와, 인공 괄약근 수술 및 전립선 수술에 대해 논의하는 시간으로 진행되었다. 이광우 신임 회장은 비뇨의학과 전문의로서 전립선암, 신장암, 방광암 등 비뇨기 종양 수술과 전립선비대증 수술을 전문 진료하며, 대한배뇨장애요실금학회를 비롯한 대한비뇨기과학회, 대한비뇨기종양학회, 대한요로생식기감염학회 등에서 활동하며 의료계 발전에 이바지해왔다. 이광우 회장은 “최근 초고령화 사회로 진입하며 전립선비대증으로 배뇨장애를 호소하는 남성 환자들이 증가하고 있으며, 전립선암 수술 후 발생하는 요실금 등 남성 배뇨 기능 문제에 대한 사회적 관심과 요구가 높아지고 있다”며 “앞으로 남성배뇨기능연구회를 통해 치료하는 의사와 치료받는


정책

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항혈전제 복용 여부 쉽게 확인할 수 있다
건강보험심사평가원(원장 강중구, 이하 심사평가원)은 지난 11월부터 시범 운영하고 있는‘경구용 항혈전제 투약이력 조회 서비스’를 오는 12월 11일(수)부터 정식 오픈한다고 밝혔다. 항혈전제는 심혈관계 질환 등의 예방 및 치료에 사용되는 약물이나 출혈위험성으로 시술이나 수술 전 복용을 중단하기도 한다. 그간 의료진은 환자의 진료 및 상담에서 항혈전제 복용 여부 확인 등에 어려움이 있어왔는데, 이번 심사평가원 서비스 오픈으로 항혈전제 복용 여부를 쉽게 확인할 수 있게 됐다. 심사평가원은 기존에 전체 의약품 투약이력 정보를 제공하는‘내가 먹는 약! 한눈에’서비스를 활용해 항혈전제 투약이력만 별도로 조회할 수 있는 화면을 개발했다. 서비스 개발 과정에서 항혈전제 범위의 규정을 위해 대한의사협회, 대한약사회, 한국병원약사회 등 관련단체의 의견을 수렴했다. 전문가 자문 등을 거쳐 경구제 28개 성분이 선정됐으며, 요양기관 업무포털을 통해 해당 경구용 항혈전제 성분 목록을 공개했다. ‘경구용 항혈전제 투약이력 조회 서비스’는 심사평가원 누리집에서 11일부터 조회가 가능하며, 의료기관은 환자의 동의를 받은 후 진료 시 처방화면에서 조회가 가능하게 된다. 심사평가원 임상희

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