초록 (Abstract)
세계보건기구의  보고에  의하면 폐암은  가장 흔하게 발생하고,  가장 많이 사망하는 암이다.   폐암은  다른 암에 비해  예후가 좋지 않아  5년 상대생존율은  모든 국가에서 10-30% 정도에  불과하여 췌장암 다음으로 불량한 예후를 보인다.  LDCT 폐암검진은  매우 잘 조직되고  시행된 비교  임상 시험에서  폐암 사망률과 전체  사망률을  의미 있게  감소시킬 수 있는  것으로  입증된  검진 방법이다.

우리나라에서  2017-2018년에  13,692명을  대상으로  LDCT를  이용한 폐암검진 시범사업을 시행한  결과. 미국에서  시행한 NLST 와 수검자들의  연령,  흡연량,  현재 흡연자 비율,  검진 양성율,  위양성율 , 폐암 진단율, 조기 폐암  분포율이 NLST 결과와  유사하여 우리나라에서도  LDCT를 이용한  폐암검진으로 폐암 특이 사망률이 의미 있게 감소할 것으로 예상한다.

2019년 7월부터  LDCT를 이용하여  2년 주기로  30갑년 이상의  흡연력을  가진 현재 흡연자를  대상으로 국가폐암검진이  시행된다.   검진 사업이  성공하기  위한 필수적인 요소는 비용-효과를 극대화 하기 위하여 적절한 검진 대상자를  선정하고,  고품질의 영상  자료를  획득 및 정확히  판독하고,  검진 결과 양성 소견자를 최적화하여 추적 관리하는  것이다.

국가폐암검진은  철저한 질관리를 병행하는데,  LDCT 촬영은  16열 이상의  CT검사 장비를 이용하여 3.0mGy 이하의  방사선량으로  1.5mm 미만  절편 두께로  검사를 시행하여야  하고,  검진기관에 상근하고 관련교육을 이수한  영상의학과 전문의가  판독하여야 하며,  결과 상담의사는  관련교육을  이수하고 폐암검진에 대한 결과 상담 및  금연 상담을  제공해야 한다.  

폐암사망률을  효과적으로 감소시키기  위해서는  검진과 함께  금연을  철저히 유지하도록  관리해야 한다. 검진 효과와 비용-효과  증대를 위해서는  폐암 조기진단을 위한  생체표지자에 대한 연구가  절실하다.

서론
세계보건기구의  보고에 의하면  2018년 지구촌에서의  폐암 발생은  209만 명, 폐암 사망자는 176만 명으로 추정되어 세계적으로  폐암은  가장 흔하게  발생하고,  가장  많이 사망하는 암이다.  한국 중앙암등록본부, 통계청 자료에  의하면   2016년에  우리나라에서 25,780명의  폐암 신환이 발생하였으며(암 발생률 4위),  17,800 여 명이 폐암으 로 사망하였다(암 사망률 1위).

한국에서의  흡연율은 지속적으로  감소하는 추세이지만  석면 등 발암물질의  잠복기,  인구 고령화, 산업화에 의한  환경오염의  증가로 인하여  폐암 유병률은  향후 20여 년 동안  지속적으로  증가할 것으로 예상된다.  우리나라를  포함한  선진국의 주요 폐암  조직형 분포는  공통적으로  편평상피암 비율이  꾸준히 감소하고  선암 비율이 급속히 증가하고 있다.

폐암 주요 조직형 분포의 변화는  임상 양상에도  영향을  미쳐서 폐암 발생부위가 기관지중심성이  아닌 폐 실질에서  초기 병변이  시작되는 것이  많아졌다는  것을 의미하며  기관지내시경검사보다는  폐 실질의 병소를  잘 발견할수 있는 흉부 전산화단층촬영 (computed tomography,  CT)의 역할이 중요해졌다.

폐암은 다른  암에 비해 예후가 좋지  않아 5년상대생존율은  모든 국가에서  10-30% 정도에  불과하며 췌장암 다음으로  불량한 예후를 보인다.  폐암의 예후를 결정하는 가장 중요한 요소는  병기이며  그 외에  고령, 남성 , 흑인종,  낮은 경제사회학적 지위가  불량한 예후 인자로 알려져 있다.   병기에 따른 폐암의 5년 상대생존율 은 병기가 증가할수록 급격히  낮아져서  2012~2016년 한국의 통계를 보면  1-2기  생존율은 65.9%, 3기 37.1%이지만,  원격전이가 있는 4기 폐암에서는 6.7%까지 감소한다.

폐 실질에는  감각신경이 분포하지  않으므로  폐암에  의한 증상이 나타나서  병원을 방문할 때면 이미 국소적으로 진행하거나  원격 전이된  상태로 진단되는  경우가 많아서  수술이  가능한 경우는  전체 폐암의 25~30%에  불과하므로  증상이 나타나기  전 수술이  가능한 상태에서  폐암을 조기 진단해야 할 필요가  절실하다.

폐암 검진의 역사
폐암 검진의 역사는  흉부 영상 진단법의  발전사와 맥을  같이 한다.    1960년대부터 흉부 x-선을 이용한 폐암 검진의  역사가 시작되어  1980년대에  정점을 이루다가  미국에서  1993년~2001년까지 대상자가  모집되었고 매우  잘 계획되고  시행된 PLCO (The Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian,PLCO) 무작위 대조군 연구를 마지막으로 흉부 x-선을 이용한 더 이상의 후속 연구는 없는 것 같다.   PLCO 연구 이전에  시행된 연구들은  모두 흉부 x-선 검진군에서  대조군에  비하여 폐암  사망률을 낮추지 못한다는  공통된 연구 결과들을  보여 주었고,  이들을 메타분석한 결과도 마찬가지였다.

1970~1990년대에  주류를 이루던 폐암  조직형이 기관지 중심성 발생을 보이는 편평상피암인 것에  착안하여 흉부 x-선에  객담  암세포 검사를 추가하여 폐암 검진을 시행해도 대조군에 비하여  폐암 사망률을  낮추지 못하는 것은  마찬가지였다.   PLCO 연구는 미국에서  55~74세인 154,901명을 등록시켜  진행된 대규모 연구로서  4년 동안  매년 흉부 x-선 촬영을 시행한 군과  특별한 일이 없으면  검사를  하지 않는  일상적인 진료 행태를 취한 군을  13년간 추적하며 비교하였는데,  양 군의 폐암 발생률,  폐암 사망률,  전체 사망률에 차이가 없다는 것을 보여 주어 흉부 x-선 폐암 검진의 무용성을 다시 한번 보여주었다.

흉부 저선량 CT (low dose CT, LDCT)가 폐암검진에  본격적으로 도입된  시기는 1992년 ELCAP (Early Lung Cancer Action Project) 연구부터다.  1990년대에  시행된  LDCT 폐암검진은 비교군이 없는  관찰연구로서 LDCT를 이용하여  폐암 진단율과  조기 폐암 발견율이  향상된다는 것을  관찰하였다.

2000년대 초부터 LDCT를 이용한 DANTE, DLCST,  MILD 연구 등 몇 개의 대조 임상 시험이 진행  되었는데 어떤 연구도 LDCT를  시행함으로써  폐암사망률을  낮춘다는 것을  입증하지 못했다.   이들  연구들을 메타 분석하여도 (연구 참여자 9,467명) 폐암 조기검진으로  폐암 사망률이  낮아지는 것을  관찰할 수 없었는데, 각각의 연구 디자인이  검진 대상군 설정, 추 적 검사 등에서 상호 이질적이고 통계적 유의성을 가질 만큼 연구 대상자의  규모가  크지 않았던  것들이  문제점으로  지적된다.

폐암 조기검진이  유용성 논쟁에서  답보 상태를  보이던 중, 미국의 33개 의료기관에서 무려 53,454명의 폐암발생 고위험군을  대상으로  매우 잘 조직된  LDCT와  흉부 x-선의 폐암 조기검진 효과를 비교한 무작위 대조임상 시험(National Lung Screening Trial, NLST)에서  LDCT 시행군에서  폐암 사망률과  전체 사망률이  의미 있게 감소되는  것이 입증된 이후 LDCT를 이용한 폐암 조기 검진 논의가 탄력을 받게 되었다.

네덜란드-벨기에에서 폐암발생 고위험군 15,792명을 대상으로 시행된 또 다른 잘 조직된  LDCT 폐암 검진 연구도(NEtherland-Leuven Longkanker Screenings ONderzoek, NELSON trial) LDCT 시행군에서 검진을 하지 않은 대조군보다  폐암사망률이 의미 있게 감소하는 것을 보고하였다.

National Lung Screening Trial (NLST)의 설계와 결과
NLST는 30갑년  이상의 흡력을  가지는 현재 또는 과거 흡연자 중에서  금연 기간이 15년을 경과하지 않은 55-74세의  미국인을 LDCT 또는 흉부 x-선을  2년간 3회 (검진 시작 시, 1년 후, 2년후) 매년 시행하는 양 군으로 무작위  배정하고 폐암 사망률과  전체 사망률을  비교한 임상연구다.   연구 참여의  중요한 제외 기준은 객혈,  1년간 6.8kg 이상 체중 감소 등  현증 폐암일 수 있는 증상을  가진 사람들과 폐암 검진 중 발견된 결절에 대한  침습적 진단이나  치료 과정을 견딜 수 없을 정도의 불량한  체력을 가진 사람들이었다.

2002년 8월~2004년 4월까지 53,454명이 연구에 참여하여 2008년 12월 31일까지 추적되었으며,  추적기간의 중앙값은  6.5년 이었다.   LDCT 시행군에서  흉부 x-선  시행군과 비교하여  의미 있게  폐암 발생률 증가(4.0% vs. 3.6%,  HR 1.13, 95%  신뢰구간 1.03-1.23), 20.0%의  폐암 사망률 감소(1.3% vs.1.6%, p=0.004), 6.7%의 전체 사망률 감소(7.1% vs. 7.6%, p=0.02)를 보여주었다.  

이는 인류 역사상  최초이자 유일하게  폐암 조기검진의 유용성을  입증한 연구로  기록되었고, 이를 근거로 미국의  여러 유관 조직과 2014년 우리나라에서  폐암 검진 권고안을  제시하였다.   중국도 2015년부터 LDCT를 이용한 국가 폐암검진  권고안을  제시하고 있다.   일본과 유럽의  여러 국가들에서는 아직 공식적인 폐암 검진 권고안을  발표하지 않으나  NELSON 연구 결과가 발표되면서  LDCT를 이용한 폐암검진 도입  논의가 점차 거세지고 있다.

NLST 의 임상적 의미는 폐암 발생의 고위험군에서  LDCT선별검사로써  폐암 사망률을 의미 있게  감소시킬 수 있었다는  점이다.   LDCT 선별검사의  효율성은  상당히 낮아서  1명의 폐암 사망자를 줄이기 위하여 필요한 검진자의 수(Number Needed to Screen, NNS)는  320명,   1명의 전체  사망자를  줄이기 위하여 필요한 NNS는 무려 960명이나 되었다.   연구 결과 및 후속 분석결과 위양성 결절의  발견율이 높아서 불필요한 추가 검사 및  의료비용지출로 연결될 수 있고,  방사선 피폭에  의한 이차적  발암 가능성이 제시되었으며 과진단과  검사 유소견자인 경우 정신적 스트레스가  일시적으로 증가하는 것으로  조사되었다.

LDCT 검진 중 발생하는  방사선 노출은  0.6~1.5mGy 정도로 흉부 x-선  0.01~0.1mGy 보다  많지만 일반적인 흉부 CT9-10mGy보다  현저히 적다.  미국에서 55~80세의  고위험군을 대상으로 매년 LDCT 검진을 시행한다고  가정하였을 때  방사선 노출로  인한  폐암 사망이  24/100,000명이 발생하고 521/100,000명의 검진에 의한 폐암 사망 예방효과가 있을  것으로 계산되어 방사선  위해보다 검진의 득이 더 큰 것으로 조사된 바 있다.

NELSON Trial의 설계와 결과
NELSON은  25년간 하루  15개피 이상 또 는 30년간 하루 10개피 이상  흡연한 현재 흡연자 또는 금연 기간 10년 이하인  과거 흡연자  중에서  50-74세의 네덜란드-벨기에인을 대상으로 LDCT 폐암선별검사를  5.5년간 4회 (검진 시작 시,  검진 시작부터 1년 후,  3년 후,  5.5년 후)  시행한 군과  어떤 방법으로도  검진을 시행하지 않은  양 군으로 무작위 배정하고 폐암 사망률을  장기간 추적  비교한  임상 연구다.

대조군 대비 검진 시행군의 폐암 사망비는  연구 8년 시점에 남자 0.75 (95% 신뢰구간 0.59- 0.95, p=0.015), 여자 0.39 (95%  신뢰구간 0.18- 0.78, p=0.004), 9년 시점에 남자 0.76 (95% 신뢰구간 0.06-0.95, p=0.012), 여자 0.47 (95%  신뢰구간  0.25-0.84, p=0.007), 10년 시점에 남자 0.74 (95% 신뢰구간 0.60-0.91, p=0.003), 여자0.61 (95% 신뢰구간 0.35-0.61, p=0.054)로 조사되었다.

NELSON 연구 설계자들은  흥미로운 실험을  하였는데  검진 주기를 매 번 촬영할 때마다 다르게 설정하였다. 검진 시작 연도에  폐암으로 진단된 환자들의 병기 분포는  1-2병기 74.4%, 4병기 6.8%였고,  1년 후 추적 검사에서는  1-2병기 82.7%,  4병기 3.4%,  2년 후 추적 검사에서는  1-2병기 76.6%, 4병기 3.9%, 2.5년 후 마지막 추적 검사에서는 1-2병기 76.0%,  4병기 13.0%로 조사되어  폐암발생  고위험군을 대상으로 시행하는 폐암 검진 주기는  2년 이하가 적절하다고  제시했다.

우리나라 폐암검진 시범사업 결과
우리나라에서 폐암 국가검진을 시행하기 전에  2017-2018년에  13,692명을 대상으로 LDCT를 이용한 폐암검진 시범사업을  시행하였다.   폐암검진대상자 선정은  미국 NLST 연구 설계에  기초하여 만 55-74세, 30갑년 이상의 흡연력이  있는 현재  흡연자 또는  금연 기간이 15년 이하인 과거 흡연자였고,   NLST와 다른 점은 시범사업이어서  LDCT를  1회만 시행하고  1년 마다 추적 검사하지 않은 점과,  LDCT에서 발견되는 폐 결절을 의미 있는 결절(양성 결절)로  판정하는 크기  기준을 NLST가 4mm  이상으로 정했던 것과 달리 6mm 이상으로  정한점이다.

시범사업에 참여한 대상자에서는 NLST 참여 대상자의 연령,  흡연량,  현재 흡연자 비율이  매우 유사하였다: 평균 연령  63세 (NLST 66세),  흡연량  42갑년 (NLST 48갑년),  현재  흡연자  비율 54% (NLST 48%). 시범 사업의  검진 양성률은  15.5% (NLST 27.3%),  위양성률은 14.8% (NLST 26.8%),  폐암 진단율은 0.58% (NLST 1.0%), 폐암 환자  중 1-2기 분포는  68.4% (NLST 67.5%)이었는데  시범 사업에서  발견된 폐 결절  중에는 악성 가능성이 있어서  CT 추적검사 중이거나 조직검사가  예정된 경우들이  있어서 폐암 진단율은  0.58%를  상회할 것이다.

NLST가  결절의 양성  판정 기준을  4mm 이상으로  하였으므로 6mm 이상을  양성으로 판정하도록 재분석하면  NLST의 검진  양성률과  위양성률은  각각 13.6%,  12.8%로  시범사업 결과와  유사해진다.    시범사업의 검진 대상자 구성,  검진 지표들이  NLST와  유사하여  우리나라에서도   LDCT를 이용한  폐암검진으로 폐암 특이  사망률이  의미 있게 감소할  것으로  예상된다.

시범사업 기간 중 LDCT를 이용한 검진의 비용-효과 분석으로써 생존 연수당 점증적 비용 효과 증대비(Incremental  Cost-Effectiveness  Ratio,  ICER)를 조사하였는데  우리나라  폐암 검진은  23,586 USD로  지불의사 한계치(willingness to pay threshold)  27,512 USD보다 낮은 수준으로 조사되어 비용-효과성이 검증되었다.

우리나라 국가폐암검진
2018년 11월 국가 암 관리 위원회에서  폐암검진을  국가검진에  도입하기로  확정하였고,  관계법령 개정을 거쳐  2019년 7월부터  LDCT를 이용하여  2년 주기로  국가폐암검진이  시행된다.   검진 대상자는 만 54-74세이고,  30갑년 이상의  흡연력을  가진 현재 흡연자와  폐암 검진의  필요성이  높아 보건복지부 장관이 고시로 정하는  사람인데,   2년 후 부터 금연한지  15년이 경과하지  않은 과거 흡연자도  검진 대상에  포함되도록 고시 내용이 변경될 예정이다.

검진 사업이  성공하기 위한  필수 요소는  비용-효과를 극대화  하기 위하여  적절한 검진 대상자를 정의하고, 고품질의  영상 자료를  획득 및 정확히 판독하고,  검진 결과  양성 소견자를  최적화하여 추적 관리하는 것이다. 

 국가폐암검진은  철저한 질관리를  병행하는데,   LDCT 촬영은  16열 이상의  CT검사 장비를 이용하여 3.0mGy 이하의 방사선량으로  1.5mm 미만  절편 두께로  검사를 시행하여야 하고,  검진기관에 상근하고 관련교육을  이수한 영상의학과  전문의가  판독하여야  하며,   결과 상담의사는  관련 교육을 이수하고 폐암검진에  대한 결과  상담 및  금연 상담을  제공해야 한다.  

폐암 사망률을  감소시키기 위해서는  LDCT 검사보다  금연을 철저히 유지  하는 것이 더 효과적이라는 보고들이  있으므로 수검자들이  반드시 금연하도록  관리해야  한다.

LDCT 폐암 검진의 성적을  제고하기 위한 전략들
LDCT 폐암검진을  시행함으로써  예방되는  폐암사망은  폐암  발생 고위험자일수록  집중적으로 발생하는 것으로 조사되었다.  연령,  체질량지수,  암발생 가족력,  흡연량,  폐기종 여부로  폐암 발생 예측 모델을 만들고 폐암 발생  위험도에  따라 5분위로  나누었을 때,  폐암 발생 위험도가  높은  군일수록  LDCT 선별검사로써 폐암 사망도 더 많이 예방하는 것으로  나타났다 (p=0.01 for trend).

이러한  사실은 천문학적  비용이 드는  LDCT 선별검사를 폐암발생  고위험군에  집중한다면  검진의 비용-효과적  효율성을  제고할 수 있다는  것을 시사한다.   현재까지  시행된 거의  모든 선별검사는  연구마다 조금상이한 기준을  제시하기는  하지만 연령과  흡연력에  기초하여  고위험군을  정의하였다.  이는  고령자일수록,  흡연량이  많을수록 폐암 발생 위험이 폭증한다는  기존의 역학 연구들에  근거한  판단이다.

그러나 폐암 발생의  위험이 연령과  흡연력에 의해서만  결정되지 않는다는  것은 잘  알려진  사실이다. 폐암 발생에  관여하는 다른 중요한  요소들은  간접 흡연,  직업력,  가족력,  라돈가스 노출,  만성폐쇄성폐질환,  폐결핵 같은  기저 폐질환,  환경오염,  방사선 노출등이  있다.

여러 선행 연구들은  연령,  흡연력과  같은 고정된 고위험군  설정보다는  여러 위험 요소들로  구성된 폐암 발생 예측 모델을  개발하고  이를 이용하여  보다 정밀하게  고위험군을  선정하면  폐암검진의  효율성을 개선할 수 있다고  보고하고 있다.   LDCT 검진의  비용-효과적 효율성을 결정하는  또 다른 중요한  요소는 비석회화 결절의  판정기준이다.

NLST에서는  4mm 이상의  결절을 유소견자의 기준으로  하였는데,   초회 검진  LDCT에서 27.3%의 유소견자가  발견되었다.   의미 있는 결절의  크기,  성장속도 등을  고려하여 제시된  Lung-RADS (Lung imaging Reporting and Data System)는 폐 결절의 크기가 6mm 이상일 때 유소견자로  정의한다.

 Lung-RADS 기준에  의한 카테고리  3~4를  검진  유소견자로  정의하고  이 기준을  NLST 연구 집단에 적용하였을 때는  초회 검진  LDCT에서  13.6% 만이  유소견자로 분류되어 약50% 정도  유소견자 비율을 줄일 수 있었음에도  불구하고  검사의  민감도는 NLST  기준일 때  95.5%에서  Lung-RADS 기준일  때 84.9%로 10% 정도의 감소만  보였다.

이는 LDCT 검진에서 유소견자를  분류하는 기준이  비용-효과적 효율성을  결정하는  중요한 요소임을 시사한다.   우리나라 국가폐암검진에서는  Lung-RADS를  기초로 검진 결과를분류한다.  생체표지자를 이용하여  폐암 발생 고위험군을 예측하고  LDCT 검진 대상자를  선별할 수 있다면  불필요한 검진을  획기적으로 줄일 수 있을 것이다.

생체표지자 후보군  중에서 micro-RNA 패널,  암단백질에  대한 자가항체  패널에 대한  연구가  임상도입을 위하여 가장  선도적 위치에  있다.  폐암 검진에  생체표지자를  이용하는 전략은  두 가지인데,  생체표지자 검사 양성인 사람들을  대상으로  LDCT를  시행하는  방법과,  LDCT로 폐암검진을  하고 폐 결절이 발견되었을 때  폐 결절의  정체를  파악하기 위하여 추가 검사를 시행할지를 생체표지자를 이용하여  판정하는  방법이다.   현재  생체표지자에 관한 연구는 후자에 초점이  맞춰져  있다.

성공적인 폐암 조기 검진 정착을 위한 조건들
폐암 검진의 성공을  위하여 중요한 것은  1) 폐암발생 고위험군을  최적화하여  선정,   2) 검진 참여자와 의료진을  대상으로 폐암  검진의  이득  위해,  검진 시스템,  금연에  대한 교육,  3) LDCT 영상 자료의 품질, 저장 관리,  4) LDCT 영상의  정확한 판독,  5) 의료진 상호간,  환자-의료진간  명확한 의사 소통,   6) 폐 결절 발견시 진단,  치료를 위한 의료 전달체계의  수립,  7) 의료 비용의  사회적 분담  문제 해결, 8) 폐암 검진의 효율성 제고를 위한  연구 사업들-예를 들면  폐암 발생 고위험군 선별을 위한  생체표지자 개발,  적절한  LDCT 시행 주기,   최소 침습적 진단,  치료법 개발에  대한 연구 등이다.

 검진 참여자들에게는  금연 교육이  필수적이고,  LDCT의 유용성과  함께 검진에  따른 잠재적 위해에 대해서
도 정보를 제공해야 하며 의료진과 수검자의  합의가 이루어진 상태에서  검진이 시행되어야 한다.

결론
LDCT 폐암검진은  매우 잘 조직되고 시행된  비교 임상 시험에서 폐암 사망률과  전체 사망률을 의미 있게 감소시킬 수 있는 것으로  입증된 검진 방법이다.   다만 고비용과  검진 참여 중  예상하지 못한 합병증이 발생할 수 있으므로  검진 효율성을  높이고자 하는  부단한 노력과  이러한 문제들에 대하여  검진 참여자에게 정보를  제공하고 의료진과  상호  합의한 상태에서 진행되는  것이 바람직하다.