항체약물접합체(ADC)란?

1 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체(Antibody)와 세포사멸 기능을 갖는 약물(Payload)을 링커(Linker)로 연결하여 만든 것으로, 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 사멸 활성을 이용하여 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있는 항암 약물이다.

2  ADC는 항체에 의해 암세포의 표적 항원에 결합한 후 세포 내로 유입(internalization)된다. 유입된 항체는 세포 소기관인 리소좀(Lysosome)에서 분해돼 세포질로 약물을 방출하고, 해당 약물이 세포 분열과 성장을 억제하며 암세포를 사멸시킨다.

3 즉, ADC는 단일클론항체의약품의 표적 특이성과 저분자 의약품의 강한 세포독성 효능이라는 장점들을 가진 새로운 약물로 고안됐으며, 이를 통해 기존항암요법보다 최대 내약 용량(Maximum tolerated dose, MTD)은 높이고, 최소 유효 용량(Minimum effective dose, MED)은 낮추어 약물 치료 계수(Therapeutic index, TI)를 넓혔다.

기존 항체약물접합체(ADC)의 제한점

4 현재 사용 중이거나 개발 중인 많은 항체약물접합체(ADC)는 IgG 항체에 미세소관 억제제(microtubule inhibitor) 혹은 DNA 손상 제제를 페이로드로, pH 의존적 혹은 절제 불가능한 1 / 5 [참고자료] 링커에 결합해 사용하고 있다. 1 pH 의존적인 링커는 혈장 순환 중 불완전하여 전신 독성의 우려가 있는 반면, 소수성이 강한 링커는 높은 응집력(aggregation)과 연관돼 저조한 체내 동태 및 효능을 보인다.

또한, ADC의 종양 세포 내 유입 능력 (internalization)은 세포 표면의 표적 단백질 발현율과 관련이 있다. 전통적인 미세소관 억제 약물들(auristatins, maytansinoid)은 표적 단백질이 저발현된 세포에서 효과를 발현하지 못한다. 이를 극복하기 위해 아주 강한 약물(Pyrrolobenzodiazepine, PBD)을 페이로드로 사용하는 시도도 있었지만, 제한된 치료 지수로 효과 대비 강한 독성을 보였다.

 트라스투주맙엠탄신을 포함한 기존 ADC는 여러 기전을 통해 종양 저항성을 유발시킨다. ADC의 내재화 장애, 항체의 리사이클링, 표적 단백질 발현 감소 및 리소좀 분해 결함 등은 세포내 약물 유리를 제한하고, 약의 효능을 감소시킨다. 이에 따라, 새로운 기전의 약물, 높고 균일한 약물-항체 비율, 절단 가능하면서도 혈장 내 안정적인 링커와 표적 단백질의 발현이 낮은 이질적인 종양 세포 환경에서도 효과를 보일 수 있는 새로운 ADC의 필요성이 대두됐다.