서론
알츠하이머 병 치매는 가장 흔한 치매의 원인이자 신경퇴행성 질환으로, 임상적으로 기억과 다른 인지기능의 저하를 특징으로 한다. 알츠하이머 병을 유발하는 병리학적 원인은 아직 완전하게 파악되지 않지만, 베타 아밀로이드 단백질 및 이상 타우단백질의 축적과 이에 관련된 여러 분자 경로 사이의 비정상적인 상호 작용이 주 원인으로 생각된다.
특히 베타 아밀로이드 단백질과, 과도하게 인산화된 타우 단백질과 같은 여러 비정상적인 단백질의 축적은 시냅스와 수상 돌기 및 뉴런의 위축을 초래하게 된다. 이로 인하여 “콜린 시스템”을 포함한 신경화학적 및 구조적 신경 회로망의 기능 장애 및 뉴런의 사멸로 인해, 알츠하이머 병의 특징적인 임상 증상(기억력
을 비롯한 인지기능의 저하)이 발생하게 된다. 본 칼럼에서는 현재 알츠하이머병에 의한 치매에서 대증적 치료약제로 승인받은 콜린분해효소 억제제와 메만틴의 사용 배경과 실제 사용 전략, 그리고 효과에 대해 알아보고자 한다.
본론
1.1. 콜린분해효소 억제제의 사용 배경
콜린분해효소 억제제 사용의 정당성은 알츠하이머 치매의 “콜린성 가설”에서 부터 시작한다. 콜린성 가설은 알츠하이머 치매의 여러 증상, 특히 기억, 행동 및 감정에 관여하는 뇌기능의 저하는 콜린 기능의 저하 때문이라고 설명하는 가설이다. 이 가설은 알츠하이머병을 신경병리학적으로 보기 보다는 시냅스의 신경전달물질의 기능 및 감소에 의해 설명하는 개념이라고 할 수 있다.
콜린성 가설에 의한 약물 치료의 탄생은, 항콜린약물 사용했던 환자들에게서 나타난 인지기능 저하가 시초라 할 수 있다. 많은 연구들은 항콜린 약물을사용한 환자에서 저하된 인지기능은 일시적이 아니라 지속적일 수 있다고 경고하였다. 항콜린 약물을 사용한 환자에서는 총 뇌피질 부피의 감소, 양측 뇌실질 부피의 증가 등이 나타났으며, 알츠하이머 치매의 위험도가 증가하였다.
알츠하이머 병에서는 콜린 분해효소의 기능이 40~90% 증가되어 있다. 즉 아세틸콜린의 활동이 현저히 저하되어 있으며, 이는 환자의 기억력 저하의 원인이 된다. 따라서 콜린 시스템의 활동을 증가 시키게 되면 환자의 임상 증상이 호전될 것을 예측할 수 있다. 콜린 시스템을 효율적으로 증가시키는 방법은 여러가지가 있다.
콜린 시스템은 (1) 세포에서 acetyl coA 와 choline을 ChAT의 도움을 받아 아세틸콜린으로 합성하여 내보내는 시냅스 전 단계와, (2) 아세틸콜린이 신경전달물질로써 시냅스 사이 공간을 이동하거나 아세틸콜린분해효소에 의해 분해되는 시냅스 단계, 그리고 (3) 시냅스 후 세포의 수용체에 아세틸콜린이 결합하여 세포의 활동이 변하는 시냅스 후 단계로 나눌 수 있다.
콜린 시스템의 활동을 증가시키기 위해 전구 물질을 추가하는 방법은, 약물이 뇌혈류장벽 (Blood-brain barrier, BBB)을 통과하기 어렵고 액션 기간이 짧은 단점이 있다. 시냅스 후 세포의 수용체를 직접적으로 증강시키는 효현제(agonist)를 사용하는 방법은 약물의 poor oral bioavailability와 콜린성 부작용 발생이 증가하므로 추천되지 않는다. 따라서 현재 가장 많이 사용되는 콜린 시스템 활동 증가 방법은 아세틸콜린이 분해효소에 의해 분해되지 않도록, 콜린분해효소 억제제를 사용하는 것이다.
이들 콜린 분해효소들은 아세틸콜린을 분해시켜 콜린 시스템을 저하시키는 것 외에도, 베타 아밀로이드 단백질의 축적을 촉진시키는 기능도 한다고 알려져 있다.
콜린을 분해하는 대표적인 효소에는 아세틸콜린분해효소 (Acetylcholinesterase)와 뷰트릴콜린 분해효소 (Butrylcholinesterase)가 있다. 뷰트릴콜린 분해효소는 아세틸콜린을 수화분해 (hydrolysing)하는 조력자 (co-regulator)로서, 주로 혈청을 비롯한 말초 조직에 분포되어 있고 아주 적은 양만 뇌에서 관찰된다. 따라서 뷰트릴콜린 분해효소 외에 아세틸콜린 분해효소만을 선택적으로 억제하는 것이 부작용을 줄이는 방법이라고 할 수 있다.
1.2. 콜린분해효소 억제제의 종류
1.2.1. 도네페질
아세틸콜린 분해효소를 선택적으로 억제하는 약물이다. 뷰트릴콜린 분해효소에 비해 아세틸콜린 분해 효소에 3200배 높게 결합한다. 1996년 알츠하이머병의 치료제로서는 두 번째로 FDA의 승인을 받았다. 2011년 조사에서 세계에서 가장 많이 판매되는 알츠하이머 병 치료제이다.
5-10mg의 용량으로 경도 및 중등도 알츠하이머 치매 (MMSE 10-25)에서 승인을 받아 사용되다가, 장기요양시설에 입소 중인 중증 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 한 연구에서 인지기능 호전 및 일상생활 기능 유지 효과를 인정받아 2006년부터는 중증알츠하이머 치매에서도 승인을 받아 사용되고 있다.
2010년 7월에는 중등도에서 중증 알츠하이머 치매에 대해 donepezil 23mg이 FDA승인을 받아 사용되고 있으나, 효과에 비해 부작용이 잦아 아직까지 사용에 논란이 있다.
우리나라에서는 혈관성 치매에도 사용 승인을 받아 처방이 가능하나, 미국과 유럽에서는 혈관성 치매에 대한 사용은 허용되지 않는다. 현재 루이소체 치매와 다운 증후군 등에 대한 적응증을 얻기 위해 일본 등지에서 임상 연구가 진행되고 있다.
가장 흔한 부작용은 오심, 구토, 설사, 불면증, 과도한 꿈 등이며, 복용 중단의 가장 큰 원인은 구토 증상이다. 지속적으로 사용하거나, 용량을 줄이면 부작용이 개선된다. 흔하지는 않지만 콜린성 작용을 일으
키므로 서맥이 발생할 수 있고, 특히 심부전 환자들에게 사용할 경우 sick sinus syndrome 등 생명을 위협하는 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
대개 하루 5 mg의 용량으로 시작하여 4~6 주 후에 10mg의 용량으로 증량한다. 아침 식후 복용 시 오심, 구토 등이 심하다고 한다면 취침 전 복용으로변경할 수 있고, 반대로 취침 전 투약으로 불면이 악화되고 꿈을 많이 꾸게 된다면 아침 식후 복용으로 변경해도 된다. CYP 2D6 , CYP 3A4를 이용하여 간에서 대사되고, 약물 상호작용이 가능하므로 주의가 필요하다.
1.2.2. 리바스티그민
아세틸콜린 분해효소와 뷰트릴콜린 분해효소를 동시에 억제하는 약물이다. 인지기능의 호전뿐 아니라 치매에 동반된 기분 행동 증상인 환각과 망상에도 호전을 나타낼 수 있다. 효능 및 부작용은 도네페질에
서 관찰되는 것과 유사하나, 6mg/day 미만의 용량에서는 효과가 없을 수 있다. 경증, 중등도 및 중증 알츠하이머 치매에서 사용이 가능하다.
경구 제제와 패치 제제의 두 가지 형태가 있으며, 패치 제제는 경구 제제와 동등한 효능을 보이면서도 오심과 구토 같은 부작용 발생률은 3배 적다. 경구 제제는 하루1.5mg씩 2회 총 3mg의 초기 용량을 권장하고, 부작용이 없는 한 2-4주마다 하루 3mg씩 증가시켜 최고 용량인 하루 6mg 씩 2회 투여까지 이르게 한다. 패치 제제의 경우 1일 4.6mg 초기 용량으로 시작하여 4주 후 1일 9.5mg으로 증량시킨다 . 중증 치매 환자의 경우 패치 1일 27mg까지 사용이 가능하다.
1.2.3. 갈란타민
선화 뿌리에서 추출한 천연물질을 주성분으로 하며, 아세틸콜린 분해효소 억제 작용을 하는 약물이다. 경도 및 중등도 알츠하이머 치매에 사용된다. 니코틴 수용체에도 작용해 환자의 주의집중력을 개선하고, 일상생활능력을 개선하는 효과가 있는 것으로알려졌다. 1일 4mg 용량을 2회 투여를 권장 시작 용량으로 하며 최소 4주 후 용량을 1일 총 16mg으로 증가, 부작용이 없으면서 임상적인 효과가 있는 경우 1일 24mg까지 증량시킬 수 있다.
1.3. 콜린분해효소 억제제 치료의 효과
콜린의 기능을 증가시키는 치료는 여러가지 생물학적 효과를 가지고 올 수 있으나, 대표적으로 크게 두 가지가 있다. 먼저 콜린성 세포가 많이 분포되어 있는 뇌 부위의 직적접인 뇌세포사멸 보호효과이다. 아세틸콜린분해효소 억제제를 사용한 그룹에서는 뇌용적의 위축이 약물을 사용하지 않은 그룹에 비해 적다는 보고가 있다. 콜린 시스템의 지속적인 자극이 뇌세포의 사멸을 지연시키는 효과가 있다고 생각된다.
두번째는 뇌혈류의 증가 및 안정을 유도하는 효과이다. 아세틸콜린분해효소 억제제를 사용한 치매 환자에서는 전두, 측두 및 후두엽의 혈류가 증가된 것이 관찰되었다. 이 효과의 메커니즘에 대해서는 아직 알려진 바가 없지만, 이러한 효과 는 콜린 분해효소 억제제 약물을 알츠하이머병뿐 아니라 혈관성 치매, 루이체 치매, 및 파킨슨병 치매에서 사용하였을 때 좋은 결과를 가지고 올 수 있음을 시사한다.
2.1. N-methyl-D-aspartate 수용체 길항제사용의 배경
뇌 피질과 해마의 뉴런들의 주된 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트는 NMDA 수용체를 활성화시키며 학습과 기억 기능에 관여한다. 그러나 지속적인 NMDA 수용체의 활성화는 칼슘 이온 채널의 개방을 지속시키며 결국 세포를 사멸에 이르게 한다. 신경아교세포는 글루타메이트의 활동을 조절하면서 (비흥분성) 신경 조직의 뉴런들을 지지해주는 역할을 하는데, 알츠하이머 병에서는 이 신경아교세포의 활동이 저하되면서 글루타메이트에 의한 신경 흥분 독성작용이 나타난다. 따라서 NMDA 수용체를 차단하여 글루타메이트 시스템을 저하시키면 흥분 독성에 의한 뉴런의 사멸을 방어할 수 있다.
2.2. N-methyl-D-aspartate 수용체 길항제의 종류
2.2.1. 메만틴
글루타메이트 NMDA 수용체에 낮은 친화도로 결합하는 비경쟁적 길항제이다. NMDA 수용체에서 Mg2+ 이온보다 높은 친화력을 가지므로, 칼슘 이온 채널이 지속적으로 열려있지 않도록 한다. 또한 타입3 세로토닌성(5-HT3) 수용체 길항제 및 니코틴성아세틸콜린 수용체의 저친화성 길항제로서도 작용한다. 중등도 이상의 알츠하이머병에서 처방 가능하며, 서맥이나 심부전 등으로 인해 콜린분해효소 억제제를 사용할 수 없는 치매 환자에게 처방할 수 있다. 1일 5mg 1회부터 사용하여 1주일 간격으로 5mg 2회, 10mg 1회, 10mg 2회까지 용량을 증가시키는 방법을 많이 사용하나, 부작용 발생율이 매우 적은 편이므로 titration 없이 처방하기도 한다. 일부에서 현기증, 졸음 등이 발생할 수 있으나 , 치매 치료제 중 내약성이 가장 우수한 약물이라 할 수 있다.
2.3. N-methyl-D-aspartate 수용체 길항제사용의 효과
중등도에서 중증의 알츠하이머 치매에서 인지증상및 일상생활능력을 개선할 뿐 아니라, 치매의 행동증상, 특히 망상, 환각, 흥분, 공격성 및 과민증을 호전시키는데 도움이 된다. 따라서 전두측두엽 치매 환자를 대상으로 치료 효과 입증을 위한 임상 시험을 진행하였으나 인지기능의 의미 있는 호전이 관찰되지 않아 실패하였다. 현재 자폐증, 아스퍼거 증후군 및 에이즈 관련 치매의 치료제로서 임상 시험이 진행되고 있다.
결론
수많은 연구자들의 피땀 어린 노력에도 불구하고, 아직 치매의 근본적 치료법은 알려지지 않았다. 알츠하이머 치매의 대증적 치료제 또한 1993년 콜린 분해효소 억제제로 Tacrine이 미국 식품 의약품 안전청
(FDA)의 첫 승인을 받은 이후 2003년 N-methyl-D-as- partate(이하 NMDA) 수용체 길항제, 2014년 콜린 분해효소 억제제와 NMDA 수용체 길항제의 복합제인 Namzaric을 마지막으로 아직까지 추가 개발된 신약은 없다.
그러나 그 동안의 임상연구들을 통해 알츠하이머 치매의 병태생리가 점차 밝혀지고 있고, 이를 이용하여 2018년 NIA-AA에서 알츠하이머병 research framework를 발표되면서, 신약개발에 대한 희망도 커지고 있다. 2018년 알츠하이머 병 research framework 은 알츠하이머병을 뇌의 구조적 영상 및 기능적 영상, 뇌척수액 등 생물학적 표지자에 의한 증거들을 통해 접근하도록 하였다. 이에 따라 앞으로는 치매의 치료가 보다 근본적인 생물학적 기전을 바탕으로 한 치료로 바뀌어갈 것이라고 생각된다.
