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확장성 심근병증 유발 병리 기전 세계 최초 규명

심근세포 특이적 라트로필린-2 결손 마우스 모델 제작 분석해 확장성 심근병증 새로운 병태생리 발견 라트로필린-2, 심근 내 미토콘드리아 기능및 간 접합에 핵심 역할, 라트로필린-2 결손 시 심부전 발생 라트로필린-2 심근세포에서 결손될 경우 기능과 구조 손상되어 심부전 및 돌연사로 이어질 수 있음 증명 서울대병원 의생명연구원 김효수 교수팀(순환기내과 조현재 교수, 심혈관연구단 강민준 연구원)

확장성 심근병증 유발 병리 기전 세계 최초 규명

서울대병원 연구팀이 라트로필린-2(Latrophilin-2) 결손이 ‘확장성 심근병증’을 유발하는 새로운 병리 기전을 최초로 규명하며, 이를 통해 심부전 치료제 개발의 중요한 기틀을 마련했다고 최근 발표했다. 연구에 따르면, 라트로필린-2는 심근 내 미토콘드리아 기능과 세포 간 접합을 조절하는 데 핵심적인 역할을 하며, 결손시 심장기능 저하와 심부전으로 이어진다는 것이 밝혀졌다. 서울대병원 의생명연구원 김효수 교수팀(순환기내과 조현재 교수, 심혈관연구단 강민준 연구원)은, 타목시펜으로 유도되는 ‘심근세포 특이적 라트로필린-2 결손 마우스 모델*’을 제작하고, 그 형질을 분석하면서 확장성 심근병증의 새로운 병태생리를 발견했다고 20일 발표했다. ▲[사진 왼쪽부터] 서울대병원 의생명연구원 김효수 교수, 순환기내과 조현재 교수, 의생명연구원 심혈관연구단 강민준 연구원 * 이 모델은 타목시펜을 사용해 심근세포에서 라트로필린-2 유전자가 선택적으로 녹아웃(제거)되도록 설계됐으며, 제작에 2년이 소요됨 심혈관질환은 전 세계적으로 가장 큰 사회경제적 부담을 주는 질환으로, 특히 60세 이상의 고령층에서 많이 발생하며 심장의 수축 기능 저하로 인한 심부전으로 이어진다. 확장성 심근병증은 심부전의 대표적인 형태로, 현재는 보조적인 약물 치료만 존재하고 심근세포의 재생을 유도하는 근본적인 치료제는 없는 상황이다. 김 교수팀(조현재 교수, 이춘수 박사)은 5년 전 라트로필린-2가 심근 줄기세포에서 선택적으로 발현되며, 결손 시 배아 발달 단계에서 심장 발육이 정상적으로 이루어지지 않아 배아 치사로 이어진다는 사실을 최초로 밝혔고, 이를 통해 이 유전자가 생명 유지에 필수적임을 증명한 바 있다. 이번 연구는 성인 심장에서 라트로필린-2의 역할을 규명하기 위해서 2년에 걸쳐 유전자 조작 마우스 모델을 제작하고, 이후 2년 동안 그 형질을 분석한 결과를 정리하여 발표한 것이다. [그림] 라트로필린-2 유전자 녹아웃 시 심장의 확장 및 심근세포 결합 약화로 인한 수축력 저하와 심부전 발생 [그림] 전자현미경 검사에서 라트로필린-2 녹아웃 시 심근섬유 분리 및 미토콘드리아 구조 손상: 라트로필린2 결손 심근세포는 대조군에 비해 심근섬유 간격이 벌어지고 미토콘드리아 구조가 파괴되어 에너지 생산 효율 저하와 수축력 감소로 심부전이 발생할 수 있음 연구 결과, 타목시펜을 투여해 심근세포에서 라트로필린-2를 제거한 마우스는 며칠 내 갑자기 사망하는 현상을 보였으며, 심근경색증 모델에서도 대조군에 비해서 사망률이 월등히 높은 것으로 드러났다. 심전도 모니터링상 부정맥과 방실전도 차단이 사망 원인으로 지목됐다. 그런데 놀랍게도 해부육안검사상 심장이 크게 확장된 모습이 확인됐고, 조직검사에서는 심근 섬유의 결합이 해체되어 흐트러진 모습이 나타났으며, 전자현미경 검사상 심근섬유가 해체되었을 뿐만 아니라 세포 내 미토콘드리아가 파괴된 것이 관찰됐다. 심장을 녹여 심근단일세포를 분리해 미토콘드리아 기능을 분석한 결과, 미토콘드리아 막전위가 감소되어 있었으며, 이로 인해 활성 산소종(ROS) 축적이 확인됐다. [그림] 심근세포에서 라트로필린-2 결손에 따른 확장성 심근병증 발생기전과 치료제 작용기전: 라트로필린-2(Lphn2) 결손 시 p38-MAPK 경로 저하로 인한 미토콘드리아 기능 장애와 세포접합부 이상으로 확장성 심근병증이 유발되며, p38 활성제 치료로 이를 회복할 수 있는 기전을 보여줌 이러한 현상의 기전을 분석한 결과, 라트로필린-2가 결손되면 p38-MAPK 경로의 활성이 저하되며, 그 결과 심근세포 간 결합 인자들인 Adherens, Desmosome, Connexin의 발현이 감소해서 심근 섬유들이 해체되고, 동시에 미토콘드리아 조절 단백질인 PGC-1α의 발현이 감소하여 미토콘드리아의 양이 줄어들고 구조가 파괴되어 에너지 생산 효율이 떨어지면서 심장 기능이 나빠지는 것으로 나타났다. 연구팀은 이러한 병태생리를 증명하기 위해서, ‘p38-MAPK 경로 활성제’를 투여하여 라트로필린-2 결손 마우스의 확장성 심근병증이 치료되는 것을 확인했다. 이는 라트로필린-2 결손으로 인한 심부전을 개선할 수 있음을 입증한 것으로, 향후 심부전 치료제 개발에 중요한 기반이 될 것으로 기대된다. 김효수 교수(의생명연구원)는 “심장은 지속적으로 박동을 유지해야 하므로, 미토콘드리아의 기능과 심근세포 사이의 물리적 결합이 매우 중요하다”며 “이번 연구를 통해 라트로필린-2가 심근세포에서 결손될 경우 이러한 기능과 구조가 손상되어 심부전 및 돌연사로 이어질 수 있음을 증명했다”고 말했다. 이어 “라트로필린-2는 마우스와 인간의 유전자 서열이 거의 동일하기 때문에, 이번 연구의 결과가 인간에게도 적용될 수 있다”며 “현재 라트로필린-2 유전자 치료제, 라트로필린2라는 세포표면 수용체를 자극할 수 있는 리간드를 치료제로서 개발하고 있다”고 덧붙였다. 이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 사업과 한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 결과는 심혈관학 기초연구 분야의 최고 권위지인 ‘Circulation Research’(IF: 16.5) 최근호에 발표됐다.


젊은 유방암 환자 단백유전체학 분석 통한 예후 관련 마커 발굴

환자의 임상 및 생물학적 특징 보다 정확하게 예측할 수 있는 지표 마련 임상 예후 예측할 수 있는 지수 도출로 환자 맞춤 치료 통해 최적의 치료 전략 제시 가능 국립암센터 유방암 연구팀과 건국대학교 윤경아 교수

젊은 유방암 환자 단백유전체학 분석 통한 예후 관련 마커 발굴

국립암센터 유방암 연구팀과 건국대학교 윤경아 교수는 ‘단백유전체학 분석을 통해 젊은 유방암 환자의 예후 관련성’을 규명하는 연구를 진행하며, 2024년 11월 1일 생화학분자생물학회 공식 학술지인 Experimental & Molecular Medicine(IF 9.5)에 발표했다. 이번 연구는 국립암센터 암단백유전체연구사업단(박종배 단장) 연구와 공익적 암 연구사업의 일환으로, 미국국립암연구소(NCI)와의 협력을 통해 진행되었다. 연구팀은 40세 이하 젊은 유방암 환자 126명의 치료 전 종양 조직에서 유전체, 전사체 및 단백체 데이터와 임상적 특징을 함께 분석해 예후 관련 마커를 발굴했다. 기존에 유방암은 여성호르몬 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), HER2(인간 상피 성장인자 수용체 2형)의 발현에 따라 분류되었다. ▲ 정 소연 교수 ER과 PR은 호르몬 수용체로, 이들의 발현 여부에 따라 호르몬 요법의 적용 여부가 결정된다. HER2는 유방암 세포의 성장과 증식에 관여하는 단백질로, 표적 치료제 선택에 중요한 역할을 한다. 연구팀은 단백유전체 데이터를 바탕으로 젊은 유방암 환자를 5개의 분자 아형으로 구분해, 환자의 임상 및 생물학적 특징을 보다 정확하게 예측할 수 있는 지표를 마련했다. 특히, 연구팀은 HER2 유전자의 증폭뿐만 아니라 HER2 단백질의 활성화 수준까지 반영하는 ‘HER2 프로테오게노믹(HER2 PG) 상태’를 새롭게 정의했다. 또한, HER2 단백질의 세린(Serine) 1054 위치에서의 인산화 상태가 예후와 치료 반응성 예측에 중요한 지표임을 확인했다. 이러한 결과는 동아시아 여성에서 높은 비율을 차지하는 HER2 양성 유방암의 정밀 치료에 중요한 단서를 제공한다. 또한, 20개의 단백질을 기반으로 상동 재조합 결핍(HRD) 상태를 예측할 수 있는 새로운 지표를 제시했다. 이 지표는 유전자 기반 검사에서 누락될 수 있는 HRD 양성 환자를 추가로 예측할 수 있는 가능성을 보여주었으며, 이는 표적 치료의 접근성을 확대하고 치료 효과를 극대화하는 데 기여할 것으로 기대된다. 이번 연구의 1저자로 참여한 국립암센터 국제암대학원대학교 정소연 교수는 “젊은 유방암 환자는 예후가 나쁜 것으로 보고 되고 있어 이들에 대한 특화된 치료 전략이 필요하다”며, “이번 연구에서 발굴된 예후 예측 마커들이 향후 진단 및 치료에 활용 가능성이 높을 것으로 예상된다”고 밝혔다. 또한, 건국대학교 윤경아 교수는 “단백유전체학 분석을 통해 세부 그룹을 분류함으로써 임상의 예후를 예측할 수 있는 지수를 도출하여 환자 맞춤화 치료를 통해 최적의 치료 전략을 제시할 수 있을 것이다.”고 평가했다. 박종배 국립암센터 암단백유전체사업단장은 “이번 성과는 미국국립암연구소와의 긴밀한 연구협력의 성과”라며, “앞으로도 양 기관 간 협력을 통해 난치성 암 극복을 위한 맞춤형 치료 실현에 힘쓰겠다.”고 말했다. 이번 연구성과는 생물학연구정보센터(BRIC)의 '한국을 빛낸 사람들(한빛사)'에 선정되며, 젊은 유방암 환자의 예후 예측 및 맞춤형 치료 전략 수립에 중요한 전환점을 제공할 것으로 기대된다.



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비만일 경우 만성질환 발생 확률, 남 62.5%, 여 66.5% 높아
국민건강영양조사에 따르면 체질량지수(BMI)가 25이상 비만일 경우 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등 만성질환이 함께 나타날 비율은 남자 62.5%, 여자 66.5%로 정상 체중에서의 유병률에 비해 남자는 약 1.4배, 여자는 약 1.8배 높았다. 비만은 유전적 요인, 사회환경, 생활습관 등 다양한 위험 요인이 복합적으로 작용하여 과도한 체지방이 축적된 상태를 말하고, 단순히 체중이 많이 나가는 것 이상의 문제를 내포하고 있다. 여러 연구에서 비만은 다양한 소화기 질환의 위험 인자로 작용하며, 예후에도 관여한다는 사실이 알려졌다. 특히, 비알콜성 지방간, 소화불량, 만성변비 등 기능성 위장장애와 위식도역류질환, 담석증과 같은 질환들은 비만과 깊은 연관성을 가진다. ▲ 서 준영 과장 분당제생병원 소화기내과 서준영 과장은 “외래진료실에서 소화기 증상을 호소하는 환자 중 상당수가 비만 환자이고, 비만이 소화기 건강에 심각한 영향을 미칠 수 있다는 것이 해외 소화기계 학회의 논문에 보고되고 있다.”며 “비만 환자들 중 상당수에서 지방간이 발견되는 이유는 몸에 남아도는 열량이 간에 중성지방 형태로 저장되기 때문이다. 이러한 현상은 비만으로 인해 간에 지방이 과다하게 축적


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