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TZD-SGLT2 억제제 병용' 부종과 체액 저류 현상 완화

기존 당뇨병 치료제의 부작용 극복 가능한 새로운 기전 규명 TZD 치료의 한계를 보완할 수 있는 과학적 근거 제시 고려대학교 안암병원 김남훈 교수팀,

TZD-SGLT2 억제제 병용' 부종과 체액 저류 현상 완화

고려대학교 안암병원 내분비내과 김남훈 교수와 삼성서울병원 내분비대사내과 김지윤 교수, 고려대학교 의과학과 장혜민 박사과정생이 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione, TZD) 계열 약물의 대표적 부작용인 부종과 체액 저류의 새로운 발생 기전을 규명하고, 이를 나트륨-포도당 공동수동체2(Sodium glucose cotransporter 2, SGLT2) 억제제가 효과적으로 완화할 수 있음을 입증했다. 이번 연구는 TZD로 인한 부종 발생의 핵심 기전을 밝히고 SGLT2 억제제를 통한 개선 가능성을 제시한 성과로 국제학술지 Diabetes, Obesity and Metabolism 2026년 2월호에 게재되었으며, 연구의 우수성을 인정받아 커버 이미지로 선정됐다. 티아졸리딘디온(이하 TZD)은 당뇨병 치료제로 인슐린 저항성을 개선하는 효과가 뛰어나다. 하지만, 체중 증가와 말초 부종, 심부종 위험 증가라는 부작용이 한계로 지적됐다. 특히, 이러한 부작용의 발생 원인이 명확히 규명되지 않아 TZD 사용에 제약이 있었다. 연구팀은 고지방 식이로 비만을 유도한 동물모델을 TZD 단독 투여군과 TZD와 SGLT2 억제제 병용 투여군, 대조군으로 분류하고 6주간 약물을 투여했다. 이후 체중, 체지방량, 백색조직의 수분 함량, 혈관 투과성 등을 비교 분석해 TZD로 인한 부작용의 발생 기전을 규명하고, 개선 방안을 탐색했다. 연구 결과, TZD 단독 투여군은 백색지방조직의 혈관 누수가 증가하고 수분 함량이 상승해 체중과 지방량이 유의하게 증가한 것으로 나타났다. TZD는 지방조직 내 VEGF-A, VEGFR2 단백질을 활성화해 혈관 내피세포 간 결합을 유지하는 단백질인 VE-cadherin 발현을 감소시키고, 이로 인해 혈관 장벽이 약해지는 기전을 보였다. 이는 지방조직 내 체액 축적과 부종 유발의 핵심 원인으로 확인됐다. 반면, TZD와 SGLT2 억제제를 병용 투여한 군에서는 VEGF 신호가 억제되고 VE-cadherin 발현이 보존돼 혈관 장벽 기능이 회복됨을 확인했다. 그 결과, 혈관 누수와 조직 수분 증가가 유의하게 감소해 TZD로 인한 체액 저류 현상이 완화되는 것으로 나타났다. 이번 연구는 SGLT2 억제제가 단순한 이뇨 효과를 넘어 지방조직의 혈관 내피세포를 안정적으로 유지함으로써 TZD로 인한 부작용을 보완할 수 있다는 점을 제시했다. 이는 2형 당뇨병 치료에서 TZD와 SGLT2 억제제 병용 요법의 기전적 근거를 강화한 성과로 평가된다. 김남훈 교수는 “이번 연구는 TZD로 인한 부종이 지방조직의 혈관 투과성 증가와 밀접하게 관련돼 있고, TZD와 SGLT2 억제제와 병합치료를 통해 TZD 치료의 한계를 보완할 수 있는 과학적 근거를 제시했다는 점에서 의미가 크다”고 말했다. 한편, 이번 연구 ‘Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor ameliorates thiazolidinedione-induced fluid retention through vascular leakage reduction in white adipose tissue’는 한국연구재단의 우수신진연구사업 지원을 받아 수행됐다.

난치성 뇌질환 ‘다계통 위축증’발병 기전 규명

톨유사수용체2 차단 통한 단백질 전이 억제 및 치료 효과 확인 매개 수용체 톨유사수용체2 차단하자 단백질 축적 감소와 운동 장애 개선,생존기간 연장 효과 입증 서울대학교 이승재 교수 연구팀

난치성 뇌질환 ‘다계통 위축증’발병 기전 규명

국내 연구진이 대표적인 희귀 난치성 뇌질환인 ‘다계통 위축증(Multiple System Atrophy, MSA)’의 발병 기전을 규명하고, 잠재적 치료법을 제시했다. 한국연구재단(이사장 홍원화)은 서울대학교 이승재 교수 연구팀이 톨유사수용체2(TLR2)*를 매개로 하는 다계통 위축증의 발병 기전을 규명하고, 이를 바탕으로 개발한 항체의 치료효과를 동물 모델에서 확인했다고 밝혔다. * 톨유사수용체2(TLR2): 인체 면역계에 존재하는 선천면역 수용체 중 하나로, 알파-시뉴클린 응집체를 인지하는 수용체로 알려져 있음 이번 연구 성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 사업 등의 지원으로 수행됐으며, 다학제 융합과학분야 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 1월 30일 게재됐다. ▲서울대학교 이승재 교수 다계통 위축증은 소뇌 및 기저핵의 신경퇴행을 동반하는 치명적 질환으로, 전 세계적인 고령화 추세에 따라 사회·경제적 문제로 대두됐다. 임상 증상이 비슷한 파킨슨병보다 진행 속도가 빠르고 예후가 불량해 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시키지만, 현재 질병의 진행을 근본적으로 억제할 치료법이 부재한 실정이다. 이 질환은 알파-시뉴클린이 희소돌기아교세포 내에 축적돼 ‘교세포질내포함체(GCI)*’를 형성하는 것이 특징이다. 하지만 알파-시뉴클린의 발현량이 낮은 세포에 해당 단백질이 축적되는 경로가 아직 규명되지 않아 치료제 개발에 한계가 있었다. * 교세포질내포함체(GCI, Glial Cytoplasmic Inclusion)는 주로 희소돌기아교세포(Oligodendrocyte)라는 뇌세포 안에 알파-시누클레인(α-synuclein)이라는 단백질이 비정상적으로 쌓여 만들어진 덩어리 이에 연구팀은 인간 줄기세포 및 마우스 모델을 활용해 알파-시뉴클린 응집체의 세포 간 전이 가설을 체계적으로 검증했다. 그 결과, 신경세포에서 생성된 응집체가 희소돌기아교세포로 흡수되어 환자 뇌 조직과 유사한 단백질 축적을 유도함을 확인했다. 연구진은 이 과정에서 단백질 알파-시뉴클린의 흡수를 매개하는 핵심 수용체인 ‘톨유사수용체2’에 주목했다. 분석 결과, 톨유사수용체2 매개 전이는 희소돌기아교세포의 성숙과 수초화(myelination)*에 필수적인 유전자 발현을 저해해 신경망 손상을 유발했다. * 수초화: 뇌 신경세포 사이를 흐르는 전기신호가 빠르고 정확하게 전달되도록 신경 섬유(축삭)를 절연 물질로 감싸는 과정 실제 세포 및 동물 모델에서 톨유사수용체2 표적 단일클론항체* ‘NM-101’을 처리하자 단백질 축적이 현저히 감소했다. 또한 수초화 관련 유전자의 발현이 회복됐으며, 축삭** 손상과 운동 장애가 개선됨과 동시에 생존 기간이 연장되는 효과가 입증됐다. * 단일클론항체: 하나의 표적(항원)만을 정밀하게 공격하도록 설계된 항체 ** 축삭: 신경세포(뉴런)의 몸통에서 뻗어 나온 줄기 부분, 뇌와 우리 몸 전체에 전기신호를 전달하는 역할을 함 이번 연구는 병리 단백질 자체가 아닌 이를 매개하는 ‘수용체’를 차단함으로써, 구조적 이질성이 높은 단백질 응집체의 전이를 억제하는 새로운 치료 패러다임을 제시했다는 점에서 의의가 크다. 이승재 교수는 “이 전략은 다계통 위축증뿐만 아니라 파킨슨병 등 공통된 기전을 공유하는 다양한 시뉴클린병증* 치료를 위한 범용 플랫폼으로 확장될 것으로 기대된다”라며, “후속 연구를 통해 난치성 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 앞당기겠다”라고 덧붙였다. * 시뉴클린병증: 뇌 세포 내에 알파-시뉴클린 단백질이 비정상적으로 응집·축적되어 신경세포의 손상과 기능 저하를 초래하는 퇴행성 뇌질환을 통칭하는 용어 (그림1) 다계통 위축증 동물 모델에서 톨유사수용체2 항체에 의한 병리현상 조절 규명 (그림2) 톨유사수용체2 항체에 의한 다계통 위축증 병리현상 조절 모델

장출혈성 대장균의 새로운 원인 밝혔다

장출혈성 대장균 ‘RTX 독소’에 의한 ‘적혈구 중심’ 혈전 패러다임 제시 EhxA 독소가 적혈구에 칼슘 통로를 뚫어 세포 내 칼슘 농도를 급격히 높인다는 사실 밝혀 충남대학교 약학대학 정한영 교수 연구팀

장출혈성 대장균의 새로운 원인 밝혔다

충남대학교 약학대학 정한영 교수 연구팀이 한양대 배옥남 교수팀과 공동으로 장출혈성 대장균(EHEC) 감염 시 발생하는 치명적인 혈전 합병증의 원인이 기존에 알려진 ‘시가독소’가 아닌 ‘RTX 계열 독소(EhxA)’에 의한 적혈구의 변형에 있음을 세계 최초로 규명했다. 이번 연구는 감염성 질환 및 혈액학 분야의 난제를 해결한 획기적인 성과로 인정받아 세계적인 과학 저널 사이언스(Science)를 발행하는 미국과학진흥협회(AAAS)의 국제 학술지 ‘Science Advances’(IF: 12.5)에 2월 6일 온라인판으로 게재됐다. 장출혈성 대장균 감염은 심각한 경우 용혈성 요독 증후군(HUS)과 같은 치명적인 합병증으로 이어지는데 지난 수십 년간 학계에서는 이를 ‘시가독소(Shiga toxin)’가 신장과 혈관 내피세포를 손상시켜 발생한다는 ‘혈관 중심’의 이론으로 설명해 왔다. 그러나 이 이론만으로는 환자에게서 급격하게 발생하는 거대 혈전과 적혈구 ▲ 정 한영 교수 파괴 현상을 온전히 설명하는 데 한계가 있었다. 정한영 교수팀은 이러한 기존 학설의 공백을 메우기 위해 시가독소가 아닌, 그동안 상대적으로 주목받지 못했던 ‘RTX 계열 독소(EhxA)’에 주목했다. 연구팀은 유전자가위(CRISPR-Cas9) 기술로 EhxA 독소 유전자를 교정·제거한 균주와 정제된 독소 단백질을 비교 분석한 결과, EhxA 독소가 적혈구에 칼슘 통로(Pore)를 뚫어 세포 내 칼슘 농도를 급격히 높인다는 사실을 밝혀냈다. 이 과정에서 적혈구는 정상적인 원반 모양을 잃고 가시형(Echinocyte)이나 구형(Spherocyte)으로 기형적인 ‘형태 리모델링(Remodeling)’을 겪게 되며, 동시에 세포막의 인지질(PS)이 밖으로 노출돼 ‘응고 촉진 상태’로 전환됨을 입증했다. 연구팀은 동물(Rat) 모델 실험을 통해 EhxA 독소가 없는 균주에 감염된 쥐에서는 혈전이 거의 형성되지 않은 반면, 독소를 보유한 균주에 감염된 쥐에서는 적혈구 변형과 함께 혈관을 막는 치명적인 정맥 혈전이 다량 생성되는 것을 확인했다. 이는 감염성 혈전증의 원인이 단순한 혈관 손상에만 있는 것이 아니라, 세균 독소에 의해 변형된 적혈구가 직접 혈전을 유발할 수 있음을 입증한 결과다. 이번 연구는 질병의 발병 기전을 기존의 ‘혈관 중심’ 관점에서 ‘혈액, 특히 적혈구 중심’으로 확장한 패러다임의 전환을 의미한다. 특히, 이번 연구의 가장 큰 차별성은 장출혈성 대장균뿐만 아니라 비브리오 패혈균 등 다양한 그람 음성 병원균들이 공통으로 보유한 ‘RTX 계열 독소’가 유사한 방식으로 혈전을 유발할 수 있다는 일반화된 원리(Generalization)를 제시했다는 점이다. 이는 단일 균주에 국한된 발견을 넘어, 다양한 감염성 질환에서 나타나는 혈전 합병증을 통합적으로 이해하고 제어할 수 있는 열쇠를 쥐게 된 것이다. 정한영 교수는 “이번 연구는 지난 수십 년간 정설로 굳어진 시가독소 중심의 해석을 뒤집고, 적혈구 자체가 독소에 의해 혈전 형성의 주체가 됨을 명확히 밝혀낸 데 큰 의의가 있다”며, “특히 RTX 계열 독소는 여러 병원균에 광범위하게 존재하는 만큼 향후 패혈증 등 다양한 감염 질환의 합병증 예방과 치료를 위한 새로운 표적 치료제 개발 및 바이오마커 발굴에 중요한 이정표가 될 것”이라고 밝혔다. 한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 우수신진연구사업 및 선도연구센터(MRC) 사업 등의 지원을 받아 수행됐다.

유전성 부인암 환자 선별 알고리즘 개발

‘종양 유전자 패널 검사’ 활용한 ‘생식세포 유전자 검사’ , 양성예측도 100% 달성 특별한 기준 없던 생식세포 유전자 검사에 명확한 알고리즘 기반 기준 제시 분당서울대병원 산부인과 김기동 교수팀

유전성 부인암 환자 선별 알고리즘 개발

유전성 부인암 환자를 선별할 수 있는 알고리즘이 나왔다. 분당서울대병원 산부인과 김기동 교수팀이 개발한 이 알고리즘은 부인암 치료를 위해 기본적으로 시행하는 ‘종양 유전자 패널 검사’를 활용해, 추가적으로 유전자 검사가 꼭 필요한 환자를 선별해낸다. 부인암 환자 중 유전성 부인암인 경우는 약 10%에 불과한데, 지금까지는 비싼 유전자 검사를 광범위하게 시행하거나 반대로 유전성 암 환자를 놓치는 일이 반복됐다. 하지만 이번 알고리즘은 이 고민을 해결할 실마리로 주목받고 있다. 유전성 암이란 ‘생식세포’의 변이로 발생한 암이다. 문제는 생식세포는 다음 세대에 전달되는 특징을 갖고 있어, 변이된 세포는 자녀에게도 전달돼 유전성 암 발병률을 높일 수 있다. 예를 들어 부모의 BRCA1/2 유전자에 변이가 있다면 해당 변이는 자녀에게 전달될 가능성이 높고 이로 인해 자녀는 유방암이나 난소암 발병 위험이 크게 증가한다. ▲분당서울대병원 산부인과 김기동 교수 따라서 유전성 변이를 파악하는 것은 중요한 임상적 의미를 지닌다. 변이 유형에 맞는 표적치료제를 선택할 수 있고 무엇보다 유전성 암 환자의 자녀를 비롯한 가족 구성원에게 조기 발견을 위한 정기검진의 근거를 제공할 수 있기 때문이다. 그러나 지금까지는 유전성 여부를 쉽게 알 수 없었다. 기본적으로 시행하는 종양 유전자 패널 검사는 유전자 변이 유무만 확인할 수 있고 변이 위치가 생식세포인지 일반 세포인지는 구별하지 못한다. 이를 확인하려면 별도의 유전성 유전자 검사가 필요한데, 부인암 환자의 약 10%뿐인 유전성 부인암을 찾기 위해 1회에 50~100만 원에 달하는 검사를 모든 환자에게 시행하는 것은 현실적으로 어렵다. 명확한 선별 기준이 절실했던 이유다. 이에 김기동 교수팀은 종양 유전자 패널 검사에서 얻을 수 있는 두 가지 정보에 주목했다. 하나는 ‘유전자 변이 단계(Tier)’로 이는 암과의 관련성을 기준으로 변이를 평가하는 방법으로, 연구팀은 유전성 암을 유발하는 단계인 1단계와 2단계를 기준으로 했다. 다른 하나는 특정 유전자 변이가 전체 DNA에서 차지하는 비율인 ‘변이 대립유전자 빈도(VAF)’다. 생식세포 변이는 모든 세포에 존재하기 때문에 VAF가 상대적으로 높게 나타나는 반면, 일반 세포 변이는 암세포에서만 발생하기에 암세포를 제외한 DNA에서는 VAF가 상대적으로 낮다. 이에 연구팀은 VAF를 40% 이상으로 기준 잡았다. 연구팀은 이 두 기준을 조합하고, 유전성 부인암과 관련 있다고 알려진 11개 유전자에서 발견된 변이를 대상으로 하는 알고리즘을 완성했다. 11개의 유전자들은 난소암·자궁내막암 등의 유전성 원인과 직접적인 연관성이 확인된 유전자들로 검사 범위를 이들로 좁힘으로써 불필요한 오검출을 줄인 것이라고 연구진은 설명했다. 알고리즘의 신뢰성을 검증하기 위해 종양 유전자 패널 검사를 받은 부인암 환자 702명을 대상으로 알고리즘을 적용했다. 그 결과 유전성 유전자 검사 대상은 19명(2.7%)이었으며, 이 중 실제로 유전성 유전자 검사를 시행한 4명은 모두 유전성 부인암 환자였다. 양성예측도(PPV) 100%로 알고리즘이 선별한 환자에서 높은 정확도를 나타낸 것이다. 이번 연구는 특별한 기준 없이 시행되던 생식세포 유전자 검사에 명확한 알고리즘 기반 기준을 제시한 첫 시도라는 점에서 의의가 크다. 향후 전향적 연구로 알고리즘을 보완·개선한다면 생식세포 유전자 검사 대상 환자를 더욱 정확하게 식별하고 유전성 암 선별의 신뢰도 향상에도 기여할 것으로 기대된다. 김기동 교수는 “이번 알고리즘은 종양 유전자 패널 검사와 생식세포 검사 사이의 진단적 공백을 메우는 실용적 도구”라며 “종양 검사 데이터를 활용해 유전상담과 생식세포 검사가 꼭 필요한 환자를 체계적으로 선별함으로써, 의료 자원을 효율적으로 활용하면서도 유전성 암 고위험군 환자가 적절한 관리를 받을 수 있도록 돕는 것이 목표”라고 밝혔다. 한편, 이번 연구는 SCIE 국제학술지 부인종양학(Gynecologic Oncology, IF 4.1)에 게재됐다.



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건국대병원 오지영 교수, 대한신경면역학회 회장 취임
대한신경면역학회는 뇌, 척수, 시신경을 포함하는 중추신경계와, 말초신경, 근육을 포함하는 말초신경계에 발생하는 면역질환을 연구하는 학회다. 구체적으로는 다발성경화증, 시신경척수염, MOG항체연관질환, 탈수초신경병증, 근무력증, 자가면역 근염 등 신경계 희귀난치질환을 연구 대상으로 한다. 대한신경면역학회는 신경면역질환 연구, 회원 간 학술교류, 국제 기관과의 학술교류, 희귀질환 환우회와의 협력을 주요 업무로 하고 있다. 오지영 교수는 “신경면역학은 학문적으로, 그리고 다양한 신약 개발을 통해 임상 현장에서도 가장 빠르게 발전하고 확장되고 있는 분야”라며 “이런 시기에 회장을 맡게 되어 어깨가 무겁지만, 전임 회장님들께서 단단한 토대를 만들어 주셨기 때문에 이를 발판으로 학회의 다음 도약을 이끌어가고자 한다”고 소회를 밝혔다. 오지영 교수는 취임 후 대한신경면역학회 내부적으로 신경계 희귀질환의 전국 단위 데이터베이스를 체계적으로 구축해 신뢰할 수 있는 역학연구와 근거 창출의 토대를 마련할 계획이다. 이를 통해 신경계 희귀질환을 전공하는 젊은 연구자가 계속해서 배출되고 성장하면서 도전할 수 있도록 도움을 줄 예정이다. 오지영 교수 취임을 계기로 대한신경면역학회는

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