헤모글로빈 전환 조절하는 핵심 단백질 LDB1의 역할 규명

난치성 빈혈 치료의 새로운 전기가 될 연구 성과가 발표됐다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 고려대학교 전태훈 교수 연구팀이 적혈구 분화 과정에서 헤모글로빈 전환(hemoglobin switching)*을 조절하는 핵심 단백질 LDB1의 역할을 규명했다고 밝혔다.

* 헤모글로빈 전환(hemoglobin switching) : 태아기에서 성인기로 성장하는 과정에서 체내 헤모글로빈(혈색소)의 종류가 바뀌는 현상. 인간은 발생 단계에 따라 헤모글로빈 구조를 최적화하는데, 정밀한 ’교체작업‘이 핵심이다.

▲고려대학교 전태훈 교수

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 사업의 지원으로 수행됐으며, 생화학 및 분자생물학 분야 국제학술지 ‘리독스 바이올로지(Redox Biology)’에 2월 4일 온라인 게재됐다.

헤모글로빈 전환은 태아기에서 성체기로 이어지는 적혈구 분화 과정의 핵심 단계다. 이 전환이 제대로 이뤄지지 않으면 성체형 헤모글로빈 생성이 감소해 베타-지중해빈혈(β-thalassemia)*과 같은 유전성 빈혈이 발생한다.

* 베타-지중해빈혈(β-thalassemia): 혈액 내 산소를 운반하는 헤모글로빈의 구성 성분인 ‘베타(β)-글로빈’ 유전자의 결함으로 인해 적혈구가 정상적으로 생성되지 못하는 희귀 유전성 혈액 질환. 적혈구 파괴와 심각한 빈혈을 유발하며, 환자는 평생 정기적인 수혈과 철분 제거 치료를 받아야 하는 난치성 질환이다.

그러나 이 전환을 조절하는 상위 조절 인자와 분자 기전이 완전히 밝혀지지 않아 베타-지중해빈혈과 같은 유전성 빈혈 질환의 근본적 치료를 위한 분자적 표적을 제시하는 데 한계가 있었다.

이에 연구팀은 적혈구 전구세포에서 LDB1 단백질이 선택적으로 결핍된 생쥐 모델을 이용, LDB1이 태아형 헤모글로빈 억제 유전자의 발현을 직접 촉진하는 전사 활성화 인자로 작용한다는 사실을 밝혀냈다.

실험 결과, LDB1이 결핍된 적혈구 전구세포에서는 태아형 헤모글로빈 억제 유전자의 발현이 감소하면서 태아형 헤모글로빈이 과도하게 생산됐다. 이 과정에서 활성산소가 증가하게 되는데, 이는 적혈구 전구세포의 세포자살로 이어져 정상적인 적혈구 분화를 어렵게 한다.

실제로 LDB1 단백질이 결핍된 생쥐는 적혈구 전구세포의 세포자살로 인해 심한 빈혈이 일어나고, 그로 인해 출생 후 일주일 이내에 사망하는 것으로 나타났다.

이러한 결과는 LDB1이 산화 스트레스 조절과 적혈구 분화 유지에 필수적인 역할을 하며, 그 결핍이 베타-지중해빈혈에서 관찰되는 병태생리학적 현상과 유사한 조혈 장애를 유발함을 시사한다.

이번 연구는 적혈구 분화와 헤모글로빈 전환 메커니즘에 대한 이해를 한 단계 심화시킨 것으로, 향후 베타-지중해빈혈 및 사립체성 빈혈(sideroblastic anemia) 등 산화 스트레스 관련 혈액 질환의 치료 전략 개발에 중요한 단초를 제공할 것으로 기대된다.

전태훈 교수는 이번 연구에 대해 “LDB1이 태아형에서 성체형으로의 헤모글로빈 전환을 주도하는 핵심 조절 인자임을 입증했다”며, “베타-지중해빈혈의 유전자 치료제인 카스게비(Casgevy)*의 주요 표적 유전자(BCL11A)를 비롯한 헤모글로빈 전환 관련 핵심 유전자들을 함께 조절하는 LDB1의 기능은 베타-지중해빈혈에 대한 차세대 유전자 치료 전략으로 확장될 수 있다”고 밝혔다.

* 카스게비 : 유전자 편집 기술을 이용해 개발된 세계 최초의 유전자 편집 치료제