서울대학교 최형진 교수(뇌인지과학과/해부학교실) 연구팀이 최근 세계적인 과학저널인 Science 지에 논문을 게재하였다. 이번에 게재된 논문은 ‘GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans’로, 장 호르몬 유사체인 GLP-1 비만 치료제가 음식 인지만으로도 배부름을 유발하며, 구체적으로 뇌의 어느 부위, 어느 종류의 세포에 작용하여 이 효과를 유발하는지에 대한 기전을 규명한 연구이다.

최근 GLP-1 기반 비만 치료제들이 강력한 체중 감소 효과와 함께 심혈관 질환을 20% 감소시키는 등의 다양한 효과들이 입증되면서, GLP-1 약의 수요와 투약이 크게 늘고 있다. 하지만 GLP-1이 뇌 어디에 작용하여 식욕을 억제하는지에 관련해 명확하게 밝혀진 바는 없다.

    ▲ 최 형진 교수

본 연구진은 GLP-1 약이 시상하부의 배부름 신경들을 음식을 인지할 때부터 증폭시킴을 밝혔다. 첫 번째로, 사람에게 GLP-1 약을 주사했을 때, 음식을 삼키기 이전부터 음식을 인지하는 것만으로도 배부름이 높아지는 현상을 입증했다. GLP-1 작용 뇌 부위를 찾기 위해, 사람 뇌조직에서 GLP-1R (GLP-1 receptor 수용체)의 분포를 분석한 결과 ‘등쪽 안쪽 시상하부 신경핵’(Dorsomedial hypothalamus, DMH)에 많이 분포했다. 또한, 쥐 뇌조직에서도 같은 부위에 GLP-1R이 발견되었다. 이에 첨단 신경과학 도구를 사용할 수 있는 쥐를 활용하여 배부름 유발 기전을 연구했다.

광유전학을 이용해 DMH에 있는 GLP-1R 신경을 인위적으로 활성화하면 배부름이 유발되어 쥐가 진행하던 식사를 즉각 중단하는 것을 밝혔다. 반대로 DMH GLP-1R 신경을 인위적으로 억제하면 배부름이 억제되어 식사를 중단하지 않고, 식사 지속시간이 증가하였다. 나아가 칼슘 이미징을 이용해 장소나 행동이 음식 가치와 연관되어 있다는 것을 학습한 후에는, DMH GLP-1R 신경이 음식을 인지할 때부터 활성화되었다. 또한 GLP-1 약물을 쥐에게 투여했을 때, 음식을 인지한 후 섭식 행동 시 이 신경의 활성이 더욱 민감하게 변화하였다. 종합적으로 연구진은 음식 인지만으로도 배부름이 발생하는 뇌중추의 시상하부 기전을 규명하였다.

한편 자유로이 움직이는 쥐에서 DMH GLP-1R 신경들의 단일세포 활성을 머신러닝으로 분석한 결과, 섭취 전부터 활성화되는 집단과 음식 섭취 중 활성화되는 집단으로 2종류로 구분하기도 하였다. 또 배부름 신경으로 밝힌 DMH GLP-1R 신경과 전통적으로 배고픔 신경으로 알려져 있는 Arcuate Nucleus (ARC, 궁상핵) Agouti-related peptide (AgRP) 신경의 연결을 전기생리학적으로 밝혀 배부름과 배고픔의 긴밀한 상호작용 과정을 밝혔다.

본 연구는 의과대학 박준석 학생의 (2024.2 서울대학교 의과대학 졸업) 연구주제 제안으로 시작하여 연구실 김규식 대학원생과 (의대 의과학과 박사과정) 진행되었다. 공동 제1저자인 김규식, 박준석 학생은“본 연구는 사람에서 비만치료제 투여로 관찰된 현상을, 쥐에서 뇌신경 관련 툴을 활용하여 그 기전을 입증한 중개연구로서의 의의가 있다”고 밝혔다.“특히 신경과학, 내분비학(대사질환)이라는 2가지 이질적인 분야를 융합하였으며, 현대 사회에서 많은 사람들이 투약 중이고 수요가 계속해서 증가하는 비만약의 기전을 밝혀 많은 사람들이 내 몸에 생기는 변화를 알고 투약할 수 있을 것 같아 뿌듯하다”고 전했다.

비만약에 대한 관심이 급증하는 현재, 비만약에 대한 원리에 대한 이해가 시급한 상황이다. 특히 인간의 모든 생각과 행동을 결정하는 뇌에 미치는 영향에 대한 연구는 미비하다. 최형진 교수는“본 연구는 GLP-1 비만약이 뇌의 배부름 중추에 작용하여 음식을 삼키기 전부터 음식을 인지하는 것만으로도 배부름을 증폭시킨다는 것을 밝혔다. 뇌의 배부름 중추와 인지과학에 대한 기초과학적 발견인 동시에 새로운 비만약들 개발을 위한 시작점이라고 생각한다”고 말했다.

연구결과는 세계적 학술지인 ‘사이언스지 (Science, IF=56.9)’에 6월 28일 온라인 게재됐다.

◈[그림설명]  GLP-1RA (GLP-1 비만 치료제) 는 쥐와 사람 모두에서 음식을 먹기도 전에 인지하는 것만으로 배부름을 느끼도록 하는 현상을 유발한다. 이 인지적 배부름 현상을 뇌 시상하부의 DMH GLP-1R 신경회로가 담당한다는 사실을 규명하였다.