비정형 EGFR 유전자 변이 폐암의 기존 치료법보다 높은 효과를 보이는 임상 결과가 나왔다.

연세암병원 폐암센터 홍민희, 연세대학교 의과대학 의생명과학부 윤미란 교수, 오승연‧박세원 연구원 연구팀은 레이저티닙‧아미반타맙 병용 요법이 레이저티닙 단독 요법보다 치료 효과가 우월하다고 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘셀 리포츠 메디슨(Cell Reports Medicine, IF 11.7)’에 게재됐다.

비소세포폐암 환자 10명 중 3~4명은 EGFR 돌연변이를 보인다. 이 중 90%는 L858R과 엑손 19 결손 변이고 나머지는 비정형 EGFR 변이로 분류한다. 대표적으로 G719X, S768I, L861Q가 있으며 두 가지 이상 변이가 동시에 나타날 수 있다.

비정형 EGFR 변이 치료제로는 2세대 EGFR 표적항암제 아파티닙이 FDA 승인을 받았지만, 일부 변이에 대한 효과가 제한적이고 내성이 발생하면 대체 가능한 옵션이 부족한 상황이다. 3세대 EGFR 표적항암제인 오시머티닙도 치료 효과를 입증했지만 변이마다 보이는 효과가 다르다.

연구팀은 EGFR 변이 치료제의 내성을 일으키는 메커니즘인 MET 변이를 동시에 타깃하는 새로운 치료법을 시도했다. 3세대 EGFR 표적항암제 레이저티닙과 EGFR-MET 이중 표적 항체 아미반타맙을 병용해 기존 치료제의 한계를 극복할 수 있는 가능성을 확인했다.

EGFR 활성 돌연변이를 발현하도록 설계한 마우스 유래 세포주, PDO(환자 유래 오가노이드)와 PDC(환자 유래 세포) 모델을 대상으로 한 실험에서 병용 치료는 기존의 EGFR 억제제 단일 요법보다 종양 억제 효과가 더 뛰어났다.

PDO 실험에서는 암 성장을 유도하는 EGFR 인산화 활성을 절반 수준으로 낮추는데 필요한 약물 농도(IC50)를 확인했다. 단독 치료와 병용 치료의 IC50 값은 각각 19.5나노몰(nM), 3나노몰로, 병용 요법이 동일한 효과를 내기 위해 단독 요법보다 약 6배 적은 용량이 필요했다. 또 암세포의 성장 주기가 G1기(세포가 증식하기 위해 다음 사이클 시작 단계)에서 정지했다. 단독 요법에 내성을 획득한 환자 세포로 만든 PDC을 통해서는 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 효과를 확인할 수 있었다. ADCC는 면역세포가 암세포를 살상할 수 있도록 돕는 기전이다.

이어진 동물 실험에서 병용 요법은 종양 억제 지속성을 보여줬다. 단독 요법은 치료 중단 후 바로 종양 성장이 재개했으나, 병용 치료는 중단 이후 약 90일 동안 종양이 자라지 않았다. 레이저티닙이 타겟 수용체 발현을 증가시켜 아미반타맙의 효능을 강화한 결과였다. 실제 환자를 대상으로 했을 때는 40% 정도가 종양 축소를 보였고 무진행 생존기간은 기존 단독 요법보다 훨씬 긴 16개월 이상을 기록했다.

홍민희 교수는 “병용 요법은 인체 면역세포가 암세포를 살상할 수 있도록 돕는 항체 의존성 세포 독성을 활성화하는 기전으로 기존 치료법 내성을 극복한다”며 “이번 연구 결과는 작년 미국 임상암학회(ASCO)에서 발표됐던 비정형 코호트 연구에 대한 근거를 마련함과 동시에 MET 변이 발현 수준을 치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커로 제시했다는 점에서도 큰 의의를 가진다”고 말했다.

※[그림 설명] 병용 요법의 작용 원리, 병용 요법은 암세포 성장을 G1기에서 정지시켰으며, 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 효과를 통해 세포 자멸사를 촉진했다. 또한 레이저티닙의 타겟 수용체 발현을 증가시켜 아미반타밥의 효능을 증대시켰다.