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임상연수

경구용 발기부전치료제의 발전

1998년 20세기 마지막  발명품이라고  불리웠던  비아그라(Sildenafil)가 국내에도  발매된  이후  국내에서도 경구용 발기부전치료제는  발기부전의  일차치료법으로  정립되었을  뿐만 아니라  발기부전의  진단 및 치료의 패러다임도  바뀌게 되었다.   현재까지도  전세계적으로  경구용 발기부전치료제는  비아그라, 시알리스, 레비트라 3종의  경구용 발기유발제가 대표적으로 판매되고 있으나,  국내에서는  국산 경구용 발기유발제인 자이데나,  엠빅스  및 제피드가 신약으로 개발되어  6종의  경구용 발기유발제가 사용되고있다.

한편 2012년 실데나필의 국내물질특허 만료이후 국내 복제약의 생산에 수많은 국내제약사가  뛰어들어  49개 브랜드의  4가지  제형(정제,  필름,  과립,  츄정)의 약 60개의 제품이 생산 판매되고 있다.  이후  2015년 타다라필의 국내 물질 특허  만료이후 약160여종의  타다라필 복제약이  생산판매되고 있다.   

특히 타다라필은 저용량의  매일요법이 가능하여  타다라필을  바탕으로 한 다양한 종류의 복합개량신약이 개발되고  있어 국내  제약산업에도  지대한  영향을 미치고 있다.    뿐만 아니라  다양한 종류의  가짜약은  여전히  판매되고 있어 의사나  환자 모두에게  혼란을  야기하고 있다.    이에  본란에서는  경구용 발기부전치료제의  발달과정과  현황  및 향후 전망에 대해서  알아보고자  한다.


발기부전치료법의 발달사
현대의학의  비약적인  발전은 1980년대부터 시작되어 1990년대에 거의 모든  분야에서  일어나게 되었다고해도 과언이 아니다.   실제로  의학  분야중에서 남성의학 및 발기부전의 치료제 만큼이나 급속하게 발전한 분야도 드물다고 할 수 있다.  국내 남성 과학분야에서도 1982년 대한남성과학회가 창립되어 국내 발기부전환자의  진단 및 치료에  새로운 장이 열리게 되었다.


1970년대 이전까지 발기부전의 원인은 심인성으로  생각하여  정신과적 질환으로  취급  되었으나 1970년대에  음경보형물이 개발된  이후 일부 환자에서 비뇨기과적  수술 치료로도  치료될 수 있는 질환으로 인식되기 시작하였고  1980년대는 진공흡입기도 개발되었다.   특히 우리나라는  88올림픽   이후 본격화된 경제발전과  국제화, 성의 개방화,  급속한 의학의 발전, 다국적 제약사의 국내 진출 본격화 등으로 인해 국내의료산업과 제약산업은 획기적인 발전의 전환점을 맞이하게되었다.


이러한 환경의 변화와 함께 발기부전의  약물치료로는  1990년대 부터 주사용  혈관확장제의  음경해면체내 주사요법이 개발되어 발기  부전환자들이 본격적으로  비뇨기과를  찾게 되었으며,   이전에  비해 간독성이 적어  안전한 제형의  테스토스테론 제제도 개발되어  발기부전환자의 보조치료제로 이용되기 시작하였다.


1999년 국내 비아그라 출시이후 발기부전환자의치료를 위한 경구용 약물, 음경해면체내 주사제, 음경보형물 및 보조치료제인 진공흡입기와 호르몬제까지진정한 의미의 단계별, 발기부전 정도별에 따른 치료법이 대부분 갖추어 지게 되었다.


2000년대에 들어서는  다양한 종류의  제2의 실데나필들이  지속적으로 개발되는 한편, 중추작용성  치료제인 아포몰핀,  요도좌제와  다양한 제형의  테스토스테론제제와  조루증의 치료제까지  개발되어  사용되고 있다. 한편  1990년  세계적인 성의학자  Dr. Tom Lue는  대부분의  발기부전 환자에서는 치료가  목적이므로   환자가  원하는 치료법에  필요한 검사만으로도  충분하다고 하였는데  발기부전의 특성상  모든  발기부전환자에서 정확한  원인을  찾기도 어려울 뿐만  아니라  원인별 치료도 어렵기 때문이다. 

 

실제로 신체감정 등의 법적문제가 있는 경우에만  야간발기검사,   발기유도검사,  혈관계 및 신경계  특수검사등의  모든 정밀검사를 시행하고 있다.   현재 발기 부전환자의 선별검사로  가장 많이 사용하고 있 는 자가기입  국제발기능지수(IIEF, International Index of Erectile Function)는 실데나필의  허가임상을  위해 평가지표로  사용하기  위해  개발한 것이다.


실데나필의 개발사와 경구용 발기부전 치료제전쟁의 서막으로서의 PDE5 Inhibitor

경구용 발기부전치료제와  관련한  남성의학이나  제약산업의  발달 배경에는  화이자제약의 실데나필이 지대한  공헌을 하였음을 그 누구도 부인할 수 없다.

화이자의 연구팀은  1986년부터  선택적  PDE5 inhibitor을 이용한  심혈관 질환 치료제를 개발하기 위하여 1989년 실데나필을  합성하여  폐동맥고혈압과  허혈성 심질환 치료제로 연구개발하기 시작하였다.  1990년부터  다양한  연구자에  의해 PDE5가  폐혈관계에  작용할 수 있다는 보고와  함께 Ignarro 등이 성적자극시 음경해면체신경에서도 nitric oxide가 신경전달물질로  분비된다는  것을  발표하였다.


화이자제약의 연구개발팀은 선택적  PDE5 inhibitor인 UK-92380(나중에는  실데나필로 명명)을 비교적  짧은 작용시간과  질산염제제와의  약물상호작용으로  인한 부작용 때문에  허혈성  심질환치료제로의  개발은 포기하고  1993년부터   발기부전치료제로 재개발하기   시작하여  1998년 FDA의 허가를받아  20세기 마지막 발명품으로  불리우는 비아그라가  탄생하게  되었다.


비아그라의  등장은 경구용  발기유발제의 개발 및 적응증의   다양화 등 신약개발과  제약산업에도  새로운 동력을  불어넣게 되었다.    실제로 2004년에는  릴리의  시알리스와  바이엘의  레비트라가  개발되어 PDE5-Is는  sildenafil,  vardenafil,  tadalafil로  약 4천만 명 이상의  환자가  발기부전을 성공적으로 치료하였다고 한다.


 이 과정에서 PDE5-Is의 유효성과 안전성 및 내약성은 이미 입증되었으며,  이를  바탕으로  세포내 신호전달체계의  주인자인  cyclic GMP (cGMP)와  이를  조정하는 PDE5의 다양한 생리적 기능에  관한  연구와 타 질환에의  응용 가능성에  관한 연구가 활발히 진행되어 왔다.  이를 통해 2005년 sildenafil은 미국 FDA와 유럽 EAEMP (EuropeanAgency for the Evaluation of Medicinal Products)에서 폐고혈압의 치료제로 허가를 받았다.

 

PDE5-Is는 발기부전치료제의  전쟁에서 적응증의 영역을  넓혀가기 시작했으며,  이외에도 만성적인 투약이 필요한 질환의 새로운 치료법으로 개발하기 위하여 PDE5-Is를 적용할 수 있는 다양한 새로운 적응증에 대한 다양한  단계의  전임상 연구와  개발에  돌입하게 되었다.


Evolving War of PDE5 Inhibitors

1999년 비아그라가 국내에 발매된 이후 국내 경구용 발기부전치료제의 발달과정은  전세계 경구용 발기부전치료제의  경쟁의 장인  동시에 국내  경구용 발기부전치료제 신약까지 개발되면서  국지전의 양상까지 보이고  있으며,  오늘 현재에도 가히 전쟁을 방불케하는  치열한 제약업계의  생존경쟁을   통해 진화와  발전을 거듭해  오고  있다.


이러한 경쟁적 진화의 시작은  2003년 릴리의  Tadalafil (시알리스)와 바이엘의 Vardenafil(레비트라)가 국내발매를 시작하면서  비아그라가  독차지하고  있던  경구용 발기부전치료제  전쟁의  제1라운드를  맞이하게 된다.   이상적인 경구용 발기유발제는 신속한 작용,  우수한 발기유발 효과  및 발기의 지속성,  일정한 효과의 재현성,  낮은 부작용,  약물  상호작용이 낮아 타약제와  병용가능할 것,  약물의  흡수가  음식섭취나 음주에 영향을 덜 받는 것,  가격이 저렴할 것 등 다양한 특성을 갖추어야 한다.    이시기에는  필요시 일회복용법의 경구용 발기유발제  3가지가  주로  유효성과  안전성을  주제로 각 약제의 약물역동학적 우수성을    강조하였다.


따라서 약물의 유효성과 재현성에  관해서는  Tmax, T1/2을  이용한 속효성,  T1/2, PK 곡선상의  AUC(곡선하면적)을 이용한 작용지속시간,   IC50를  이용한  효소  선택성 등의 약제별 특성을  강조하였고  안전성에 관해서는 효소선택성,  약물대사,  약물상호작용에  관한 데이터를 제시하였다.


특히 시알리스는  두약제에  비해 작용시간이  긴  장기작용제로  장시간 발기지속이 가능할  뿐만  아니라 매일 먹지 않아도  된다는점을 강조하였고,   레비트라는  약물  역동학적 특성상 두약제에  비해서   우수하며 발기부전  치료제의  이상적인  특성 중의 하나인 신속한  효과발현을  장점으로 부각시켜 판매전략으로 내세웠다.

반면에 비아그라는  원조로서 당시 약 5년간의 판매  사용에서 축적된 유효성과  안전성에 관한 입증된 효과와 환자만족도를 내세우게되었다.  실제로 비아그라는  25, 50, 100mg, 시알리스는 5-10-20mg, 레비트라는 10mg, 20mg으로 발매되었고  비아그라의 경우 초기 권장용량은  50mg이며  효과가 약한 경우 100mg으로 증량하고 고위험군이나  부작용이 있는 경우에는 25mg으로 감량할 것을 권하였다.


또한 가격부담이 있거나  발기부전의 정도가 심하지 않은 경우에는 임의로 정제를  쪼개어서 복용하기도 하였는데  전문가들은  약제의 안전성이나  유효성이  입증되지 않았다는 이유로 분할하여 복용하는 것을 금지하기도 하였다.


한편 국내에서는  2005년 동아제약이  1998년부터 개발하기 시작한 Udenafil(자이데나)을  국산 1호로 개발하여 국산이라는  점과 가격경쟁력을  장점으로 내세우게 되었고  2007년 국산 2호인 SK의  엠빅스도 가세하여 전세계에서는  3종의 발기유발제  전쟁인  반면에 국내에서는 5종의 발기유발제가 더욱더 치열한 국지전을 벌이게 된다.


이 시기에는 이미  많은 환자에게서 입증된 안전성으로 인해 시장점유율을 높이기 위한 제약사의 마케팅 전략과 함께  최고용량이  초회량으로 처방되기 시작했고 분할이  필요한 환자를 위해 자이데나의  경우 절취선을 넣어두는  등 초회  처방용량에  관한 개념이 사라지게 되었다.


한편  PDE5 inhibitor는 인체의 거의 모든 장기의 평활근에 존재하고 NO pathway의  작용경로로  인해 다양한 분야에서  연구결과가  발표되어왔고  화이자의 경우 처음 개발 목표였던 폐동맥고혈압의  치료제인 Revatio가 2005년  FDA와 EMEA의   허가를 받게 되었다.   이로인해  2005-2007년에는 학계에서는  경구용 발기부전치료제인  PDE5 inhibitor의  발기부전이외의  질환으로의  치료영역을  확대할 수있는 다양한 근거를 제시하게 되었다.


이와 같은 발기부전치료제의  발기부전의  경구용 약물로서  PDE5-Is의  새로운 사용법은 화이자의Revatio에서 입증된  바와  같이 장기투여를 하여도 안전하므로 저용량의 장기투여법과  발기부전의  예방적투여  및 상호교차  위험인자의  치료에  응용할 수 있다.


또한 경구용 발기부전치료제의  복용법과  함께 비반응군에  대한 연구도 진행되어 저용량의 장기투여법은 초기 PDE5-Is  비반응군에  대해 필요시 복용이 아닌  매일 복용법으로  시도한 결과 위약대조군에 비해 우수한  발기 유발효과를  보인데서도 비롯되었다.   PDE5-Is의  만성적인 투여에  의한 PDE5의 장기 억제는 PDE5 수용체의  발현을  증가시키고  cGMP의  농도도 높게  유지하는 결과를 보였다.   이를 바탕으로 전립선암으로 인한  전립선적출술을  시행할 예정인  환자에서 음경해면체 평활근을 보존할 목적으로 투여하기도 하였으며,  전립선 적출술후에도 조기에  PDE5-Is를  투여한  환자들이  대조군에  비해 우수한 발기력의  회복을 보였다.


또한  발기부전과  허혈성 심질환  및 최근에 부각되고있는 대사성 증후군에서  당뇨, 고혈압, 고지혈증, 비만 등의  동일한  위험인자가  작용하며 이들은  모두 내피세포 기능부전과  연관이 있다.    이들 위험인자를 갖고 있는  환자들에게서  발기부전은  동반질환에 앞서  발현되기도  하므로  PDE5-Is의  장기투여로 내피세포의 기능이  호전되면  발기부전과  함께 동반질환에  대해서도  치료효과가  나타나고  이는  결국 발기부전을 예방할 수 있게 된다.


이러한 이론적 근거와  효과에 관한 다양한 임상논문을 근거로 2008년 시알리스는 저용량, 매일복용법에 관한  FDA허가와 함 께 5mg/28T을  2009년 국내에   발매하면서 경구용 발기부전치료제의  전쟁은 제 2라운드로 돌입하면서  발기부전의  치료개념과  시장점유율의  대변화를  맞이하게  된다.


특히 저용량 매일 복용법은 낮은  부작용과 성적자극에  반응하여  항상 발기될 수 있는 자연스러운 발기와 성생활이라는 점 때문에  많은 환자들에게  처방되기 시작하였으며 시알리스는  작용시간이  긴 장기작용제이었기에  저용량의  매일복용법이 가능하였다.   이러한  패러다임의  변화와 함께  국산 자이데나도 비교적 작용시간이 긴 특성을  이용하여 50mg/30T를  발매하여  제 2라운드에  동참하였고  효과가 조금  더 우수한 75mg/30T도  추가 발매하게 되었다.


발기부전 이외의 비뇨기계 질환에  PDE5-Is의 새로운 적응증으로는  benign prostate syndrome and lower urinary tract symptoms (BPS/LUTS)가 있다.   이는  발기부전과  하부요로증상(LUTS)의 연관성에 관한 연구를 통해1) NOS/NO level decreased in the prostate and penile smooth muscle, 2) Autonomic hyperactivity effects on LUTS, prostate growth and ED, 3) Pelvic ischemia as a mechanism for LUTS and ED, 4) Alternate pathway mechanism: Rho-kinase activity/Endothelin activity의  기전이  제시되어 왔으며,  실제로  PDE5-Is를  사용한 발기 부전환자에서  국제전립선 증상 점수도 호전되며  국제발기능지수와도  유의한 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.


실제로 2012년 시알리스는 하부 요로증상 적응증에 대한 사용허가도 받음으로써  비뇨기과  내에서도  발기부전환자 이외의  전립선비대증/하부요로증상 환자에게도 저용량 매일요법을 적용해  이미 제시되었던 경구용 발기부전 치료제 저용량, 매일요법의 적응증을 발기부전 이외의  전립선/하부요로증상에로까지 실현하였으며  이는 향후 진화전쟁이 더욱 복잡한  양상으로 전개될  것을 의미하였다.


2011년말 바이엘은 레비트라의 구강 붕해정을 발매하여 재도약을 시도하였고  국내에서는 국산 3호인 중외제약의  아바나필이 발매되어 발기부전치료제의 전쟁이 더욱 치열해질 것으로 예상하였으나 국내에서는 2012년 비아그라의 국내 물질특허 만료에 대한 예측과  기대로 비아그라 복제약의 개발이 완료되어 대혼란속의 제 3라운드가 준비되었다.


2012년 5월 국내 비아그라의 특허가 만료되면서 4가지 제형(정제, 필름, 과립, 츄정)의 국내 비아그라 복제약이 경쟁적으로 출시되어 각 제약사의 판매전략에 따라 선전하는 약제와 고전하는 약제가 있었지만 한미약품의 팔팔이 비교적 높은점유율을 보여주고 있다.  한편  국내 복제약의 출시 직전에 발매 이후 고전하고 있던 SK Mirodenafil이 휴대의 편리성을 강조하여 필름형을 먼저 발매하면서 복제약의 출시에도 불구하고 발기부전치료제 제형의 새로운 유행을  선도하여  향상된 점유율을 보이고 있으며 화이자도 필름형인 비아그라엘을 2013년 출시하게 되었다.  현재 국내 발기부전치료제는 필요시 고용량, 저용량 매일요법이 환자특성에 따라 처방되고 있으며 일부 환자들의  휴대의  편이성으로 필름형을 사용하고 있으며 복제약의 출시와 함께 등장한 츄형도 많이 사용되고 있다.


국내에서 비아그라 복제약이 발매되면서 오리지널약제의 매출이 감소하여 바이엘의 레비트라는 국내시장에서 철수를 하고 저렴한 국산 복제약 중심으로 시장점유율이 재편되게 되었다. 2015년 시알리스의 국내물질특허가 만료되면서 약 160여개의 국산 시알리스 복제약이 발매되었다. 시알리스 복제약의 등장은 비아그라 복제약보다 시장에 미치는 영향이 훨씬 더커다란 영향을 미치게 되었다.


비아그라 복제약은 오리지널보다 가격이 저렴하다는 것과 다양한 제형이라는 점이다.    반면에 시알리스는 매일 복용법의 저용량을 기본으로 하므로 평활근이완효과가 작용할 수 있는  전신질환에  만성적으로  투여할 수 있기 때문이다.  실제로 2008년 시알리스는 저용량, 매일 복용법에 관한 FDA허가와 함께 2009년 BPH/LUTS에도 적응허가를 받음으로써 발기부전 이외의 질환의 치료에도 적용할 수 있게  되었는데  국내제약사들은  복제약의 발매와 함께 다양한 적응증에 이용하려는 시도와 함께 복합제의 개발에 경쟁적으로 뛰어들게 되었다.  특히  국내제약사인 한미약품은 비아그라 복제약인 팔팔의  성공에 이어 시알리스 복제약인 구구와 고혈압 치료제인  암로디핀의 복합제인 구구디핀의 개발에 성공하였으며, 2016년 BPH/LUTS의 대표적 알파차단제 치료제인  탐슐로신과 구구의 복합제인 구구탐스의 개발 및  국내 허가임상에 성공하여 팔팔에 이은 또 하나의 성공신화를 거두었다.


현재에도 발기부전치료제와 조루증 치료제의 복합제, 전립선의 크기를 줄이는 두타스테라이드와의 발기부전 치료제의 복합제는 개발중에있다. 또한 국내제약사들의 다양한 경구용 발기부전치료제 복제약들은 전세계적으로 수출도 되고 있어 국내제약산업에서는 치열한 경쟁속에서 다양한 부가가치의 생존전략을 펼치고 있다.


맺음말
18세기 영국의 산업혁명이후 수많은 발명과 개발은오늘에 이르기까지 인류의 삶의 방식과 질을 상상도 못했을 정도로 바꾸어  놓았지만,  경구용발기부전치료제의 진화속도는 1998년 비아그라가 개발된 이후 불과 20년만에 엄청난 변화를 보여주고있다.   경구용 발기유발제의 진화 및 발전은 첫째 종류의 다양화,  둘째 저용량 매일요법으로의 변화,  셋째  정제  이외에도필름형, 과립형, 츄형 등의 제형의 다양화,  넷째  발기부전이외의 다양한 적응증에 대한 적용으로 요약할 수있다.


또한  국내에서는 비아그라와 시알리스의 복제약의 허가 및 출시로 인한 가격파괴와 시장재편으로 인해 오리지널 약제의 철수와 시장점유율 약화가 가속화 되었다.  다양한 종류의 저렴한 복제약의 발매는 부정적인 면 이외에도 환자 치료에도  도움이 되고 국내제약산업을 보호하고 발전시키는 계기가 될 수도 있다.  실제로 국내 제약사들에 의해서는 다양한 종류의  복합개량신약이 개발  판매되고 있으며 해외수출도 증가하고 있다.


2018년 현재  대한민국의  발기부전치료제 시장은 기본적인 저수가의 열악한 의료환경에도 불구하고 복합개량신약의  개발과 해외 수출 등을 통해서 살아남아야 하는 국내 제약업계의 생존경쟁력 확보에도 희망적인 기대를 걸어보고자 한다.











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